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El desarrollo de Trm involucra muchos puntos críticos como la entrada al tejido, la retención en el tejido, y la consiguiente respuesta local a las señales que contribuyen al desarrollo y supervivencia de la Trm en el tejido. La vía de señalización mTOR (del inglés, mammaliam target for rapamycin) permite la migración y acumulación de

linfocitos T en la mucosa (Cyster et al. 2012). En la piel, algunos receptores de

quimiocinas como CXCR3 (del inglés, C-X-C chemokine receptor) dirigen la

localización de linfocitos T en la epidermis y la subsecuente formación de Trm (Iwata

et al. 2004). Asimismo, CXCR3 dirige la localización de linfocitos T en el epitelio

pulmonar (Bromley et al. 2005; Mackay et al. 2015). La velocidad de salida desde los

tejidos es también un factor determinante en la formación de Trm. Por ejemplo, los

linfocitos T que carecen de CCR7, requerido para la salida de los linfocitos T desde los

tejidos periféricos (Zabel et al. 1999), muestran un aumento en la conversión local y formación de Trm en piel (Iwata et al. 2004).

Existe un gradiente en los niveles de S1P (del inglés, sphingosine 1 phosphate) en

el cuerpo de humanos y ratones. Los niveles más bajos se encuentran en los tejidos

periféricos, los niveles intermedios en los dLN, y los más altos en la sangre (Cyster et al.

2012; Skon et al. 2013; Turner et al. 2014). Este gradiente de S1P guía a los linfocitos T

desde los tejidos hasta los dLN y desde los dLN hacia la sangre. La expresión de CD69

en la Trm interfiere con la expresión y función de S1P1 (del inglés, sphingosine-1-

phosphate receptor 1). De esta forma bloquea la capacidad de estas células para seguir el

gradiente de S1P, lo que contribuye a su residencia en el tejido (Turner et al. 2014). Los

linfocitos T CD8+CD69-/- forman menos Trm en la piel (Bromley et al. 2013) y en los pulmones (Watanabe et al. 2015), pero no en las placas de Peyer (Hadley et al. 2014).

S1P1 también parece ser importante para la regulación del desarrollo de la Trm. Los niveles de expresión de S1P1 son bajos como parte del programa transcripcional de la Trm (Iwata et al. 2004). La expresión forzada de esta molécula inhibe la formación de Trm (Briskin et al. 1997). La disminución en los niveles de expresión del factor de

transcripción Klf2 (del inglés, Kruppel-like factor 2) en los precursores de Trm es muy

relevante para el desarrollo de Trm, ya que disminuye la expresión de S1P1 (Briskin et al. 1997).

Aunque las señales que programan la Trm in situ son diferentes en dependencia

del tejido, la citoquina TGF-β (del inglés, transforming growth factor-β) tiene un papel

único en este proceso, al menos para el desarrollo de Trm CD69+CD103+ en piel,

intestinos y pulmones (Iwata et al. 2004; Nestle et al. 2009; Piet et al. 2011; Mackay

et al. 2015). El desarrollo de Trm mediado por TGF-β en pulmones es independiente de la

vía de señalización SMAD4, que es el primer mediador de la vía TGF-β (Shimamura

et al. 1992). Dado el amplio pero regulado proceso de expresión de TGF-β en los tejidos,

se podría especular que esta citoquina tiene un papel no redundante en el desarrollo de

Trm. Sin embargo, se ha demostrado que la Trm CD103- se puede desarrollar de una

manera independiente a la señalización de TGF-β en la lámina propia de los intestinos,

después de una infección con Yersinia pseudotuberculosis (Campbell et al. 1999) .

Además, la citoquina IL-33 y el factor de necrosis tumoral (TNF-a del inglés, tumor

necrosis factor a) en combinación con TGF-β pueden inducir un fenotipo asociado a la

Trm (CD69+, CD103+) (Mackay et al. 2001), e incluso disminuir la expresión de Klf2 en

linfocitos T CD8+ (Briskin et al. 1997). Las señales inducidas por TGF-β también regulan

de Trm y la expresión de CD103 (Mackay et al. 2015).

La IL-15 que participa en el mantenimiento de la Tcm y Tem, podría ser un factor decisivo para la diferenciación y supervivencia de la Trm. En ausencia de IL-15 la Trm no permanece en la piel tras la infección con HSV (Iwata et al. 2004). Sin embargo, los

linfocitos CD69+ en los dLN no requieren la expresión de IL-15 para su mantenimiento

(Iwata et al. 2004), lo cual sugiere que ambas poblaciones son controladas por señales

diferentes (Kupper et al. 2004).

La integrina CD103 es otro marcador de Trm, aunque se expresa más en Trm

CD8+ que en Trm CD4+. Es un ligando de E-cadherina, una molécula de adhesión

expresada por células epiteliales de tejidos barreras (Watanabe et al. 2015). En modelos

de ratón las células T CD8+ _{específicas para HSV-1 no expresan CD103 antes de entrar a}

la piel, pero su expresión aumenta cuando entran a la epidermis en respuesta a TGF-β (Mackay et al. 2013). CD103 también se expresa en la Trm de pulmones, intestino, y en la Trm de cerebro tras una infección viral (Piet et al. 2011; Wakim et al. 2012; Laidlaw

et al. 2014), (Sheridan et al. 2014). Se cree que la expresión de CD103 permite la interacción con E-cadherina. Sin embargo, la memoria residente no requiere la adhesión a E-cadherina. La Trm CD8+ y CD4+ se puede localizar en la dermis. Las DC CD103+ también se encuentran en la dermis sin haber entrado nunca en la epidermis (Nestle et al. 2009). Aunque no se conoce completamente el papel de la expresión de CD103, se cree que es un marcador fenotípico de diferenciación, más que un requerimiento para la

residencia en el tejido. En muchos modelos de ratón y en humanos, la Trm CD103+ tiene

menor potencial proliferativo y mayor capacidad efectora y productora de citoquinas que

la Trm CD103- (Masopust et al. 2001; Reinhardt et al. 2001; Gebhardt et al. 2009; Piet

et al. 2011; Wakim et al. 2012; Laidlaw et al. 2014; Sheridan et al. 2014).