Chapter Summary

Una de las principales características de la memoria circulante es su plasticidad. Los linfocitos T tienen programas de expresión génica flexibles, que les permiten

adaptarse a nuevas condiciones ambientales (Youngblood et al. 2015). Aunque la

plasticidad entre los linfocitos T naive, de memoria central y efectora, ha sido

ampliamente estudiada, la plasticidad de la Tcm para generar Trm es una asignatura

pendiente para la comunidad científica.

La Tcm y la Trm se originan a partir de un mismo clon y comparten el repertorio de TCR (Gaide et al. 2015). Sin embargo, las células Trm requieren diferentes estímulos para el priming en los LN (Iborra et al. 2016). La generación óptima de la Trm después de una infección viral requiere señales proporcionadas únicamente por las DC dependientes de Batf3, que favorecen la expresión de T-bet y la retención en el LN (Iborra et al. 2016). A continuación, las células Trm migran hacia los tejidos, donde el

microambiente local condiciona su diferenciación (Steinert et al. 2015; Mueller et al.

2016).

Con el objetivo de evaluar si la Tcm generaba Trm se utilizó un modelo de transferencia adoptiva de Tcm, seguido por la infección con un virus o la inoculación de

un tumor (Figura D2).

La transferencia adoptiva de Tcm generó Trm en piel después de la infección con el VACV. Estas células Trm expresaron CD69 y CD103. Además, mediante experimentos de parabiosis se demostró que estas células Trm no migraban a través de la sangre o la linfa.

Asimismo, después de la inoculación con B16-OVA, las células Tcm transferidas expresaron marcadores fenotípicos asociados a la Trm dentro del tumor. Sin embargo, estas células recibían una estimulación antigénica persistente. En los ratones que rechazaron completamente el tumor MC38-OVA la Trm derivada de la Tcm permaneció en la piel. La eliminación del tumor MC38-OVA permitió la identificación de verdaderas células Trm en ausencia del antígeno, que expresaron CD69 y CD103,

Memoria T circulante Memoria T residente Célula tumoral Sistema inmune innato/adaptativo Citoquinas quimiocinas Tcm ? Trm Trm Trm Trm Trm Trm Trm ? Trm Trm Trm ? dLN Piel

1

2

Figura D2. La memoria T CD8+ _{central genera memoria residente en presencia de estímulos}

inflamatorios

(1) Después de la transferencia adoptiva de memoria central (Tcm) e inoculación con un tumor se genera memoria residente (Trm). La generación de Trm podría estar mediada por señales provenientes directamente del tumor. Aunque no se descarta que las células mieloides sean intermediarias entre las señales recibidas desde el tumor y las señales enviadas a la Tcm. (2) En el caso de la infección viral con VACV, se genera Trm a partir de Tcm tras la inmunización. Los virus podrían inducir la transformación directamente. Sin embargo, como VACV infecta directamente un gran número de células, las señales provenientes de estas también podrían inducir la transformación. En ambos casos la Trm expresa CD69 y CD103 y se podría inducir la señalización tanto en un órgano linfoide secundario como en el propio tumor o sitio de infección. Esta Trm es una alternativa potencial para la protección contra la reaparición de tumores y metástasis.

mayor capacidad proliferativa, mientras que las células Trm tienen mayor capacidad efectora e inducen un estado de alarma local (Wakim et al. 2010; Ariotti et al. 2014;

Schenkel et al. 2014; Naik et al. 2015). La capacidad de la Tcm para generar Trm después de una infección viral o la inoculación de un tumor apoya sus propiedades como células madre. Sin embargo, la Tcm no se convierte en Trm en ausencia de inflamación (Jiang et al. 2012).

Una de las teorías que explican la plasticidad de las células T de memoria es la existencia de células madre de memoria capaces de generar dos tipos celulares: uno con las mismas características para autorenovarse homeostáticamente, y otro con funciones

más terminales (Fearon et al. 2001).

El modelo de células madre inmunológicas se apoya en la existencia de la Tscm. Son muchos los procedimientos para demostrar este hecho, por ejemplo, en un modelo de transferencia adoptiva de un único clon de células Tscm, estas células muestran capacidad de autorenovación y multipotencia (Graef et al. 2014).

Recientemente se han definido distintas subpoblaciones celulares con propiedades características de células madre. Por ejemplo, la subpoblación de linfocitos humanos Tcm y Tem caracterizada por una alta expresión de IL-18R y del receptor de NK CD161 muestran una mayor supervivencia durante la quimioterapia (Turtle et al. 2009). En

modelos de cáncer e injerto contra huésped, otra población de células T CD8+ que

expresa CD44loCD62Lhi y altos niveles de Sca-1, CD122 y Bcl-2 (Gattinoni et al. 2009),

(Zhang et al. 2005) presenta una mayor capacidad proliferativa y una función superior al resto de Tcm.

Continuamente se debate si la plasticidad de células T de memoria es una propiedad intrínseca, es dependiente de las condiciones del microambiente, o es una combinación de ambas. En este sentido, los datos aquí descritos sugieren que ambos criterios son determinantes. Las células Tcm que se transfirieron por vía intravenosa, generaron tanto poblaciones de memoria circulante en los órganos linfoides secundarios como residente en los tejidos. Aunque la generación de Trm se limitó a la presencia de estímulos inflamatorios.

Algunos experimentos anteriores reflejan la relevancia del ambiente en la plasticidad T. Masopust y colaboradores (Masopust et al. 2006b) tomaron Trm de los intestinos y las transfirieron de nuevo al mismo organismo por vía intravenosa. Como resultado se generan células efectoras y varias subpoblaciones de memoria, después del reencuentro con el antígeno. Esta observación resalta la influencia de los estímulos del

microambiente para inducir la generación de cada tipo de memoria. Por el contrario, las células Trm tomadas del cerebro, transferidas al bazo por la vía intravenosa, y expuestas

al antígeno, presentan una capacidad proliferativa muy limitada (Wakim et al. 2010).

Estos datos sugieren que la diferenciación de Trm en cerebro está ligada a un programa genético intrínseco, que restringe su capacidad proliferativa fuera de él. En el experimento opuesto, tomando memoria T circulante de bazo y transfiriéndola al cerebro, esta mantiene un alto potencial proliferativo, si bien no se describe que sean capaces de generar Trm (Wakim et al. 2012).

Aunque se ha demostrado que la Tcm genera Trm en un contexto viral y tumoral, los procesos relacionados con esta transformación requieren estudios más profundos. Por ejemplo, una caracterización fenotípica exhaustiva junto al estudio de perfiles de expresión génica contribuirían a una definición más completa de estas células. Asimismo, la comparación de la función efectora entre la Trm generada a partir de Tcm o de linfocitos naive, guiaría la generación de Trm en las terapias contra la metástasis.