En clínica, comercializado bajo el nombre Aviptadil, el VIP se ha empleado con éxito en el tratamiento de la hipertensión pulmonar, la disfunción eréctil y la sarcoidosis. Sin embargo, el potencial de este péptido a nivel terapéutico en la práctica está aún muy lejos de su potencial teórico. Esta discordancia reside fundamentalmente en dos limitaciones. Por un lado, en el plasma VIP muestra una alta sensibilidad a la degradación tanto por proteasas, Figura 29. Principales acciones biológicas de VIP en la AR. Las flechas azules indican “inducción” y las flechas rojas
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como por hidrolisis espontánea y por anticuerpos catalíticos; así, su vida media tiene una duración de apenas 1-2 minutos (Chu y Orlowski 1985, Vessillier et al. 2012). Por otra parte, debido a las interacciones cruzadas como fruto de su capacidad de unión a diferentes GPCRs, su pleiotropismo funcional y su ubiquidad, la administración sistémica de VIP puede causar efectos secundarios a nivel cardiovascular y gastrointestinal, incluyendo: caída de la presión arterial, taquicardia, enrojecimiento cutáneo y síndrome de diarrea acuosa (Bloom et al. 1973, Morice et al. 1983, Henning y Sawmiller 2001).
Así, la posibilidad de extender el uso terapéutico de VIP pasa por superar ambas limitaciones empleando sistemas de distribución dirigidos contra dianas concretas y que además protejan al péptido frente a su degradación.
Por un lado, se ha comprobado que la acetilación del extremo N-terminal de VIP supone un incremento de la estabilidad del péptido en el suero humano (Couvineau y Laburthe 2012b). Otras posibles estrategias incluyen: la administración de VIP junto con inhibidores de las
proteasas (Tam et al. 1990, Wollman et al. 2002); el uso de nanopartículas metálicas, que
parecen incrementar el potencial terapéutico de VIP tanto en términos de diana como de distribución (Fernandez-Montesinos et al. 2009, Klippstein y Pozo 2015); el uso de
liposomas modificados con lipopéptidos conjugados con VIP, que han demostrado un
reconocimiento selectivo de los VPACs y una actividad anti-tumoral más eficaz en un estudio reciente con líneas de osteosarcoma humano (Masaka et al. 2014) así como de
nanomicelas, testadas en cáncer de mama (Onyuksel et al. 2009).
Recientemente, se han desarrollado análogos estables de los receptores VPAC1 y VPAC2, basados en la tecnología de los foldámeros, resistentes a peptidasas (Longevity Biotech), LBT3627 y LBT3393. Este último es un agente neuroprotector selectivo de VPAC2 que se ha investigado con éxito en la fase preclínica en un modelo de Parkinson (Olson et al. 2015). Derivados estables de VIP con formulaciones inhalables se han probado con éxito en el tratamiento de la hipertensión pulmonar (Leuchte et al. 2008) y la sarcoidosis (Prasse et al. 2010). Así mismo, la terapia génica con VIP empleando vectores lentivirales ha generado buenos resultados en el modelo de CIA (Delgado et al. 2008b) y se han desarrollado también
vectores adenovirales de VIP (Lodde et al. 2004). Sin embargo estas aproximaciones
continúan careciendo de especificidad celular y tisular. Así, otra posibilidad bajo estudio son las terapias celulares con células dendríticas transducidas con un vector lentiviral de VIP (LentiVIP-CDs) cuyos efectos terapéuticos en modelos de sepsis y EEA han sido muy positivos con una única administración local (Toscano et al. 2010).
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II. OBJETIVOS
En los últimos años, el establecimiento de consultas monográficas de AR y EspA de reciente comienzo ha contribuido a la implementación de estrategias terapéuticas personalizadas con un gran potencial en cuanto a la modificación del curso de la enfermedad, evitando el deterioro articular irreversible. En este contexto, la búsqueda de biomarcadores, que faciliten tanto en el diagnóstico como el pronóstico de la enfermedad y la respuesta al tratamiento, es de vital importancia. Hasta la fecha, son insuficientes los biomarcadores validados en AR y EspA para la clasificación de pacientes con previsión de peor curso evolutivo y que, por tanto, se beneficiarían de un tratamiento temprano más agresivo. El VIP, ampliamente reconocido como agente antinflamatorio e inmunomodulador, así como sus receptores, muestran perfiles de expresión alterados en diversas enfermedades autoinmunes. De este modo, dicha desregulación podría resultar de gran utilidad como biomarcador de severidad en patologías de base autoinmune, como es el caso de las estudiadas en este trabajo.
Siendo el objetivo general de la presente Tesis Doctoral la valoración y validación del eje
VIP/Receptores como biomarcador pronóstico en Artritis Reumatoide y Espondiloartritis de reciente comienzo, nos planteamos los siguientes objetivos
específicos:
1. Determinar la evolución de los niveles séricos de VIP a lo largo del seguimiento de una población de pacientes con AR temprana.
2. Analizar la relación entre los niveles séricos de VIP y la evolución clínica, la severidad de la enfermedad y los requerimientos de tratamiento, en pacientes con AR temprana.
3. Determinar la evolución de los niveles séricos de VIP a lo largo del seguimiento de una población de pacientes con EspA temprana.
4. Analizar la relación entre los niveles séricos de VIP y las manifestaciones características de la EspA, la evolución clínica y la actividad/severidad de la enfermedad.
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5. Secuenciar el gen de VIP en subpoblaciones de pacientes con AR temprana que presenten fenotipos extremos de niveles séricos de VIP, en busca de variaciones genéticas que expliquen las diferencias de expresión.
6. Analizar la relación entre las variantes genéticas encontradas y parámetros indicadores de la severidad de la enfermedad en la AR temprana.
7. Caracterizar el patrón de expresión de los receptores de VIP (VPAC1 y VPAC2) en células mononucleares de sangre periférica de una población de pacientes con AR temprana.
8. Relacionar la expresión de VPAC1 y VPAC2 con la evolución clínica, el grado de inflamación sistémica y otros parámetros indicadores de la severidad de la enfermedad en pacientes con AR temprana.