José Miguel Comino Cáceres; Juan Venero Lopez; Santiago Villanueva Curto; Mª Carmen García García. Hospital Universitario de Móstoles. Móstoles. Madrid.
1. INTRODUCCIÓN
Los facultativos de laboratorio debemos considerar que en la evaluación habitual de los episo- dios de hipoglucemia no se suele pensar en la posibilidad de que hayan sido producidos por la administración de análogos de insulina.
Los análogos de insulina son sustancias derivadas estructuralmente de la insulina humana. Dichas modificaciones tienen el fin de modular la farmacocinética de la insulina, de esta forma se consiguen: análogos de acción rápida (insulina lyspro, aspart y glulisina) o análogos de acción sostenida: glargina y detemir
La hipoglucemia facticia ocurre cuando un paciente provoca un descenso en su propio nivel de glucemia mediante la administración encubierta e intencionada de insulina, sus análogos, o bien con secretagogos de insulina (sulfonilureas,meglitinidas).
Algunos ensayos comercializados son muy específicos de insulina humana y no presentan reac- tividad hacía estos análogos. Sin embargo los ensayos de insulina que presenten reactividad pueden ser aprovechados para el diagnóstico de ciertos casos de hipoglucemia facticia por análogos de insulina, como el que se expone a continuación.
2. EXPOSICIÓN DEL CASO
2.1. Anamnesis y exploración física
Motivo de consulta:
Mujer de 35 años con diabetes mellitus tipo I, que presenta episodios bruscos de hipoglu- cemia en el transcurso de un ingreso hospitalario.
Ingresó desde urgencias por cetoacidosis diabética. Pasó a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) en la que fue estabilizada y posteriormente se traslada a planta donde aparecen epi- sodios repetidos de hipoglucemia severa.
Antecedentes personales:
diabetes mellitus tipo I, diagnosticada a la edad de 23 años, con anticuerpos células de islo- tes positivos (título 1/64) y anticuerpos anti-insulina de 212 U/mL (0-10), péptido C 0.72 ng/mL.
En la historia de la paciente destaca un mal control glucémico desde el principio de su dia- betes. Ha tenido múltiples ingresos hospitalarios por cetoacidosis diabética en la UCI. A los 29 años empezó a tener también episodios de hipoglucemias severas.
Hace 6 meses se le detecta una proporción de hemoglobina A1c de 10%, con síntomas car- dinales de diabetes y una importante pérdida de peso. Termina ingresando de nuevo en cui- dados intensivos por cetoacidosis diabética.
Una vez fuera del hospital empieza a ser atendida casi a diario en el servicio de urgencias por hipoglucemias severas. Llega a precisar la administración de 8 ampollas de glucagón en 15 días. La paciente afirma que esta situación es debida al uso de insulina detemir, así que la sustituye por insulina aspart si glucemias son superiores a 250 mg/dL.
Enfermedad actual:
Hace dos meses ingresa en UCI por cetoacidosis diabética. Cuando se estabiliza es trasla- dada a la planta de Medicina Interna donde comienza con hipoglucemias sintomáticas detectadas con glucómetro, llegando a presentar en una ocasión perdida de conocimiento y convulsiones.
Se extraen 3 muestras de sangre para laboratorio durante los episodios de hipoglucemia manifestada clínicamente en los días 10 y 12 de abril de 2011. (Tabla 1).
Se decide suspender completamente la administración de insulina, pero las hipoglucemias diarias siguen apareciendo, motivo por el cual reingresa en UCI el día 12 de abril por la noche.
Las muestras de los días 10 y 12 de abril, que se extrajeron mientras la paciente mostraba signos de hipoglucemia dieron negativas a insulina por nuestro método (Elecsys Roche). Se realizaron también las siguientes pruebas:
· Somatotropina (GH) 2.7 ng/mL (0-8) · Anticuerpos anti-insulina 3.5 U/mL (0-2.4)
· Anticuerpos anti-islote pancreático 8.77 U/mL (0-10) · Anticuerpos anti-GAD 5.34 U/mL (0-5)
· Anticuerpos anti-receptor de insulina. Negativos
· Test de cortisol tras ACTH: 9.2- 18 - 21(µg/dL). La prueba es positiva si no se alcanza una concentración de cortisol dos veces mayor que la basal a los 30 o 60 minutos.
Se le administró glucagón para corregir una hipoglucemia basal de 32 mg/dL y se consiguie- ron elevar los niveles de glucemia dentro del nivel esperado cuando no hay hiperproducción de insulina endógena.
Durante 8 días, en la UCI, no presenta hipoglucemias. Sin embargo sí que presenta hipergluce- mias que son tratadas inicialmente con bolos de Insulina rápida para pasar después a una pauta combinada añadiendo NPH.
Hace 20 días, vuelve de nuevo a planta y no vuelve a presentar más hipoglucemias. Se le ajus- ta la insulina consiguiendo un control adecuado de la glucemia. No se observa sensibilidad a la insulina. Se consiguen perfiles de glucemia homogéneos sin observarse indicios de labilidad. Sale de alta con pauta de insulina NPH 10-0-18 e Insulina rápida 6-6-6.
2.2 A la vista de la historia clínica ¿que diagnóstico diferencial plantearía?
En primer lugar se deben repasar las causas de hipoglucemia (figura 1) y ver qué posibilidades existen en base a la historia clínica. La evolución de la enfermedad y los primeros datos analí- ticos, en este caso, nos deben hacer pensar en una hipoglucemia por hiperinsulinismo exógeno.
1. Fármacos y otras sustancias
· Insulina, análogos de insulina o secretagogos de insulina · Alcohol
· Otros (quinolonas, pentamidina, quinina, beta-bloqueantes, IECA e IGF-1)
2. Enfermedad crítica
· Insuficiencia hepática, renal, o cardiaca · Sepsis (incluyendo malaria)
· Inanición
3. Déficits hormonales
· Cortisol
· Glucagón y epinefrina
(en diabetes mellitus insulin-deficiente)
4. Tumores pancreáticos hiperproductores de IGF-II. (“non-islet cell tumor”)
5. Hiperinsulinismo endógeno
· Insulinoma
· Fallos funcionales congénitos de celúlas beta (nesidioblastosis o hiperinsulinismo familiar) · Hipoglucemia pancreatógena no insulinoma · Hipoglucemia por bypass post gástrico · Hipoglucemia autoinmune
· Anticuerpos anti-insulina
· Antibocuerpos antireceptor de insulina · Secretagogos de Insulina
6. Hipoglucemia accidental, provocada o facticia.
Como en un principio no se detecta insulina durante las hipoglucemias se han tenido en cuenta otras posibles causas no insulínicas como déficit de hormonas hiperglucemiantes.
Cuando una hipoglucemia facticia es inducida por secretagogos como las sulfonilureas, es fun- damental detectar estos fármacos en sangre, ya que sería muy fácil confundir este síndrome con un hiperinsulinismo primario (insulinoma).
Sin embargo, en un diabético tipo I confirmado como en este caso, los secretagogos no producen hipoglucemia ya que no pueden inducir la secreción de insulina, debido a que estos pacientes no producen apenas insulina endógena. Por tanto, ahora, no parece procedente intentar detectar estos fármacos en plasma.
En el caso de que se tratase de un hiperinsulinismo primario (ej. insulinoma), los niveles de peptido C y de insulina estarían elevados durante la hipoglucemia.
El problema viene cuando no se evidencia elevación de la insulinemia en episodios severos de hipoglucemia como éste. Es ahora cuando se debe tener en cuenta que el método analítico empleado puede no detectar análogos.
También se han descrito interferencias analíticas por anticuerpos antiinsulina, pudiendo hacer indetectable la insulina plasmática.
En el caso que nos ocupa no se detectaba insulina endógena ni exógena. La prueba de Cortisol tras ACTH descartaba insuficiencia adrenal. Por tanto se planteó la posibilidad de que el méto- do analítico para determinar insulina no detectaba sus análogos. Por eso se analizaron las muestras en otro laboratorio por otro método (Advia Centaur). (Tabla 1).
Prueba 10/4/2011 12/4/2011 12/4/2011
Mañana Mañana Tarde
Glucosa mg/dL 27 34 22 Insulina µU/L Elecsys (2.6-24.9) <0.2 <0.2 <0.2 Insulina µU/L ADVIA (2.6-24.9) 97.48 274 181 Peptido C ng/mL (1-4) No se detecta No se detecta
IGF-1 µg/mL (92-483) 97.9 IGF-2 ng/mL (1400-3200) 1588 1399
Cortisol µg/dl (5-25) 8.3 21
Tabla 1: Datos analíticos durante los episodios de hipoglucemia