Al revisar la literatura internacional, diversos estudios describen sus experiencias y resultados en el tratamiento de la Proteinosis Alveolar Pulmonar a través del FEC-GM (Sargramostim), aportando evidencia científica de su utilidad como prueba terapéutica, asimismo del uso del lavado broncoalveolar pulmonar. Sin embargo, no hay estudios publicados en los que se haya tratado a los pacientes con esta patología con FEC-G (Filgrastim). Es por lo que la relevancia científica de este trabajo radica en su originalidad y carácter de pionero en la documentación de la utilidad del Filgrastim en el tratamiento de la PAP mediante el uso de macrófagos murinos, considerando que hay una experiencia clínica local en el manejo de esta patología con filgrastim y resultados favorables.
Justificación social:
El costo social que implica el tratamiento de esta enfermedad es elevado, ya que los tratamientos convencionales no tienen la eficacia suficiente, además que no todos los pacientes responden de la misma manera a determinado tratamiento, siendo necesario tratamientos adicionales, como es uso de fármacos tales como el sargramostim, el cual no se encuentra disponible en nuestro país y si es adquirido del extranjero su costo es muy elevado.
54 El uso de fármacos tales como el sargramostim ya sea como alternativa terapéutica o tratamiento complementario al lavado broncoalveolar para la PAP tiene varios años de vigencia en el mundo, sin embargo, como esta patología no es muy frecuente en el mundo y en nuestro país, el sargramostim no es fácil de conseguir en nuestro país, y se tiene que comprar del extranjero y el costo es elevado. Es por ello, que se puede usar como alternativa terapéutica al filgrastim en nuestro medio, porque lo tenemos a nuestro alcance y es barato.
Factibilidad:
Al ser un estudio experimental, los murinos se obtendrán del Bioterio de la Universidad Católica de Santa María, y el estudio experimental se llevará a cabo en los laboratorios de la misma universidad, además contamos con el apoyo de docentes de la universidad para ello.
Justificación personal:
Soy consciente que esta enfermedad no es muy frecuente a nivel mundial y nacional, pero la posibilidad de contribuir en las mejoras del tratamiento, como alternativa terapéutica al tratamiento convencional. Contribuyendo a demostrar en el laboratorio el efecto del Filgrastim sobre la activación de CD32 y M-CSFR en macrófagos murinos y así demostrar la utilidad de este fármaco en esta patología y ser usado como alternativa terapéutica al sargramostim en nuestro medio, debido a su disponibilidad y costo; es por ello que se realiza este proyecto de investigación.
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DEFINICIÓN:
La Proteinosis Alveolar Pulmonar (PAP) es una enfermedad rara que se caracteriza por la acumulación progresiva de sustancia surfactante en los alveolos y vías respiratorias terminales (1), el cual trae como consecuencia en una disfunción de ventilación pulmonar tipo restrictivo, disminución de la capacidad de difusión e incluso podría progresar a insuficiencia respiratoria hipoxemica del paciente. Además del incremento del riesgo de infecciones secundarias y/o fibrosis pulmonar. Esta patología fue reportada por primera vez en 1958 por Rosen et al, como un desorden que consistía en la acumulación de un material proteico PAS positivo rico en lípidos en los alveolos pulmonares y que actualmente ese material se conoce como sustancia surfactante. Además, esta patología tuvo varias denominaciones anteriormente, tales como: Lipoproteinosis alveolar pulmonar, PAP idiopática, PAP idiopática y PAP congénita (1).
EPIDEMIOLOGIA:
La prevalencia de la PAP en Estados Unidos y Japón es de al menos 7 casos por millón de personas, según un estudio realizado en el 2018 (32). La PAP autoinmune tiene una incidencia del 0,49 por millón de personas y una prevalencia del 6,2 por millón de personas, según un estudio realizado en más de 200 pacientes con PAP en un estudio japonés (3). Asimismo, la PAP autoinmune es dos veces más común en los hombres, generalmente se presenta en la tercera a la sexta décadas y la edad promedio es de 51 años, y es rara en niños menores de 10 años. La PAP secundaria representa el 8-9% de todos los casos de PAP, con una incidencia del 0.05 por millón y prevalencia de 0.5 por millón de personas, con una edad media de 53 años en varones y 58 años en mujeres, y la relación hombre: mujer de 1.14:1.0. Es importante
56 Los factores de riesgo que están asociados a esta patología son la exposición a diversos agentes ambientales, tales como: El humo del tabaco (en la mayoría de los casos), gases, polvos orgánicos e inorgánicos (32).
CLASIFICACIÓN:
La Proteinosis Alveolar Pulmonar se clasifica en:
PAP autoinmune (también conocida como idiopática o adquirida), causada por altos niveles de auto anticuerpos anti-FEC-GM en los pulmones, estos son los más frecuentes, representa más del 90% de todos los casos de PAP. Además, se considera que fumar y la exposición por inhalación ocupacional al polvo o partículas aumenta el riesgo de PAP, un estudio realizado a 227 pacientes con PAP autoinmune (57% de los pacientes tenían antecedentes de tabaquismo) y otro estudio realizado a 199 pacientes con PAP autoinmune (26% tuvo antecedente de exposición a dichos elementos) (32).
PAP hereditaria o congénita, causado por las mutaciones en los genes del receptor FEC-GM con una frecuencia menor al 1% (1, 29).
PAP secundaria es el resultado de enfermedades subyacentes que presumiblemente alteran la eliminación de surfactante porque alteran el número o funciones de los macrófagos alveolares, incluido el catabolismo del surfactante alveolar, tiene una frecuencia del 8 a 9%, las enfermedades subyacentes son:
Enfermedades hematológicas: Síndrome mielodisplásico, leucemia mielógena aguda, leucemia mielocítica crónica, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, mieloma múltiple, anemia aplásica, linfoma, y otros)
57 Enfermedades infecciosas: Pneumocystis jiroveci, Nocardia, Citomegalovirus,
Mycobacterium tuberculosis. Síndrome de deficiencia inmune
Tumores malignos: Adenocarcinoma de pulmón, melanoma, glioblastoma. Y las patologías subyacentes más asociadas a esta enfermedad son los desórdenes hematológicos en más del 75% de los casos, y dentro de ellas los síndromes mielodisplasicos (1). En un estudio de cohorte retrospectivo realizado en Japón, se demostró que la PAP está asociado a un mal pronóstico, ya sea por la propia PAP o las infecciones asociadas a la PAP (31).
PATOGENIA:
La PAP se caracteriza por la acumulación de surfactante en los alveolos causados por la reducción del aclaramiento pulmonar, mas no del aumento de la producción. La síntesis y secreción intraalveolar del surfactante en ésta patología es normal, realizado por las células epiteliales alveolares tipo II; y la eliminación de la sustancia surfactante se realiza por absorción y reciclaje en las células epiteliales tipo II o por absorción y catabolismo en los macrófagos alveolares. Para el catabolismo del surfactante en los macrófagos alveolares juega un papel importante el FEC-GM, una citocina glicoproteica de 23 KDa producida por las células epiteliales alveolares tipo II entre otras, mediante la unión a los receptores de la superficie celular que comprenden una subunidad alfa (de baja afinidad) y beta (que no se une y mejora la afinidad), la unión provoca la activación de JAK2 y el inicio de la señalización a través de múltiples vías, incluida la activación del factor de trascripción PU.1 y el receptor de peroxisoma proliferador activado gamma (PPARγ) y otros. En la PAP la señalización del FEC-GM esta alterada, ya sea por la presencia de auto anticuerpos
58 transcripción regulado por el FEC-GM.
El FEC-GM no solo es un factor estimulante del crecimiento celular hematopoyético que estimula la proliferación y diferenciación de las células de la médula ósea (células madre), sino que también regula la capacidad de absorción y catabolismo de los macrófagos alveolares, por lo cual tiene una función importante en el equilibrio del surfactante pulmonar (29).
El surfactante pulmonar mantiene la función pulmonar al crear una interfaz aire- líquido en la superficie alveolar, debido a que reduce la tensión superficial y previene el colapso alveolar. Está compuesto por un 80% de fosfolípidos (principalmente fosfatidilcolina), 10% de lípidos neutros (principalmente colesterol y en menor proporción triglicéridos y ácidos grasos) y 10% de proteínas surfactantes (proteínas surfactantes tipo A, B, C y D) (32). Las proteínas surfactantes tipo A y D son importantes para la defensa del huésped pulmonar, opsonizando y matando directamente varios patógenos microbianos, la proteína surfactante tipo B contribuye a la organización y al empaquetado del surfactante en cuerpos lamelares durante la biogénesis, la proteína surfactante tipo C contribuye a la formación y mantenimiento de capas de surfactante en la interfaz aire-líquido (2). Y la otra función de la sustancia surfactante es la defensa del huésped contra los patógenos microbianos.
El surfactante pulmonar es sintetizado y secretado por las células epiteliales alveolares tipo II, a su vez estos últimos se encargan de la eliminación por captación, reciclaje y catabolismo; y la eliminación por captación y catabolismo del surfactante pulmonar en los macrófagos alveolares (1). FEC-GM juega un papel crítico en el catabolismo del surfactante en los macrófagos alveolares, pero no regula la captación de surfactante por parte de estas células (2).
60 de autoanticuerpos FEC-GM aumentan por encima de un umbral crítico (aproximadamente 5 μg / ml) (2). Entre los pacientes con PAP autoanticuerpos negativos para FEC-GM, se identificaron mutaciones genéticas de los genes alfa y beta del receptor FEC-GM (FEC2RA y FEC2RB, respectivamente). Es importante recordar que el FEC-GM es una citoquina de 23 kDa producida por varias células que se une a receptores heterólogos de la superficie celular que comprenden una glicoproteína α de unión a FEC-GM de baja afinidad y una glicoproteína β de unión a afinidad no vinculante (2). La alteración de la señalización de FEC-GM por mutaciones recesivas en FEC2RA o FEC2RB causa una forma hereditaria de PAP que es clínicamente, fisiológicamente, e histológicamente indistinguible de PAP autoinmune. Estas formas genéticas de PAP ahora se clasifican como PAP hereditarias. La PAP hereditaria representa menos del 1% de los casos (1).