5B STAFF UPDATES Scott reviewed the following:

Inhibición ATPasa

Inhibición Adenilato-ciclasa Inhibición canales de Calcio

4^ Glutatión-peroxidasa y Glutatión-reductasa cocleares Metabolitos tóxicos del CDDP

- La inhibición de la actividad de la ATPasa, se ha propuesto como sitio

de acción de dicho fármaco, a partir de datos sobre la incubación de las

fracciones celulares ricas en este enzima.

- El cisplatino inhibe la función del complejo Adenilato-ciclasa, (Koch,

1991) sobre todo en la pared lateral de la estría vascular y en menor medida en

el Órgano de Corti de tejidos cocleares disecados de cobayas albinos, y ello

sugiere que dicha estructura pudiera ser el sitio de la ototoxicidad inducida por

el CDDP.

- Inhibición de los canales de Calcio de la membrana plasmática de las CCE, siendo este proceso reversible y dependiente de la concentración del

fármaco (Yamamoto, 1994; Saito, 1995).

- La ototoxicidad del cisplatino, puede correlacionarse con una

disminución de la actividad de la glutatión-peroxidasa y glutatión-reductasa cocleares, provocada tras la administración del fármaco (Ravi, 1995).

- La existencia de metabolitos tóxicos del CDDP, que al unirse a

determinados enzimas lisosomiales (citocromo P-450, P-glucoronidasa...) alteren

su actividad, puede jugar un papel importante en la ototoxicidad de esta

molécula, siendo el tiempo en que tarda en manifestarse este efecto nocivo, el

período que se necesita para que se produzcan estos metabolitos (Saito, 1996).

- Alteración de la función mitocondrial: El CDDP incrementa la salida de calcio de la mitocondria, interfiere el transporte de oxígeno mitocondrial “ in

vitro” y altera por lo tanto su mecanismo energético (Marco Algarra, 1985).

3.3. A L T E R A C IO N E S H IS T O P A T O L Ó G IC A S

Las CCE del Órgano de Corti son las que se suelen afectar en primer lugar

(Marco Algarra, 1985), fundamentalmente a nivel de la espira basal de la cóclea;

la degeneración de estas células se caracteriza por una desorganización del

retículo endoplásmico, dilatación de las membranas parietales, vacuolización y

aumento de los cuerpos lisosomales. Sin embargo, las alteraciones más

importantes se sitúan a nivel de los cilios de estas células, que acaban por

desaparecer.

Las CCI no suelen alterarse, aunque dosis elevadas de CDDP pueden

provocar pérdidas de los cilios, con destrucción de las mitocondrias.

Las células de sostén también son muy sensibles, produciéndose en las

mismas una vacuolización intracelular y un aumento de la autofagocitosis.

En la estría vascular, el cisplatino es particularmente tóxico, sobre todo a

nivel de las células marginales, que pueden llegar a perderse (Komune, 1981).

También se ha encontrado una disminución de la densidad de las fibras

mielínicas de la lámina espiral y degereración waleriana del nervio coclear

(Hinojosa 1995).

Los cambios degenerativos producidos a nivel de las células del Órgano de

Corti, tras la administración aguda de dosis altas de CDDP por vía endovenosa,

y después de su observación con el microscopio óptico, se pueden sistematizar

- 1: Edema inicial de las células de Hensen con protusión de las células de

Deiters en el espacio de Nuel. Las CCE de la espira basal coclear empiezan a

vacuolizarse y a perder estereocilios. No hay afectación de las CCI.

- II: Degeneración gradual con pérdida progresiva de las CCE, junto con

una vacuolización en la región basal celular de las CCI.

- III: Colapso de la membrana de Reissner y de la totalidad del Órgano de

Corti, con diferentes grados de lesión en las CCI y total destrucción y

desaparición de las CCE.

3.4. IN C ID E N C IA C L ÍN IC A

Desde que se evidenció que el CDDP era ototóxico, la incidencia objetiva

y real de hipoacusia inducida por este fármaco, ha sido muy variable en

comparación con la concentración plasmática del metal y la elevación de

umbrales audiométricos significativos. Ello se ha debido a las siguientes causas:

- Gran variabilidad en el formato y métodos de registro audiométricos

antes y después del tratamiento, con utilización de diferentes definiciones

audiométricas de ototoxicidad.

- La presencia de factores concomitantes predisponentes de ototoxidad:

Edad, hipoacusia previa por otras causas, insuficiencia renal, uso de otros

fármacos ototóxicos etc.

- Diversidad en el plan de dosis de CDDP: Cantidad por dosis, dosis

acumulada, vía de administración e intervalo entre ciclos.

- Importancia de medir su concentración en plasma u orina tras la

- Existencia de susceptibilidad individual: En unos casos pueden aparecer

hipoacusias severas tras el primer ciclo de tratamiento, mientras que en otros no

se observan cambios audiométricos significativos tras varios ciclos (Laurell,

1990).

Estudios clínicos en humanos en los que se hizo una evaluación en busca

de ototoxicidad, describen pérdidas auditivas con una incidencia que varía del

20 al 90 %, utilizando una dosis estándar de CDDP de 120 mg/m2 (Gratton

1990).

La hipoacusia inducida por el CDDP es generalmente bilateral,

apareciendo a los tres o cuatro días después de iniciar su administración,

afectando inicialmente las frecuencias agudas y causando problemas en la

discriminación de la palabra. En casi todos los casos la pérdida auditiva es

permanente, aunque también se ha descrito como parcialmente permanente e

incluso con recuperación completa (Vermorken, 1983).

Frade et al. (1990), en un trabajo realizado en 18 enfermos con diversos

tumores sólidos y utilizando dosis de CDDP similares, revelan que un 50 % de

los enfermos presentó ototoxicidad, entendiendo como tal, pérdidas auditivas > a

10 dB en tres frecuencias o una caída > a 15 dB en una sóla frecuencia.

Grammatica (1992), sólo encontró cambios audiométricos significativos en

el 4 % de pacientes afectos de tumores de cabeza y cuello, tratados con CDDP,

de un total de 74.

Beck (1992), observó reducciones de umbrales audiométricos en el 50 %

McKeage (1995), mostró variaciones audiométricas en el 75 % de casos

tras la utilización de cisplatino, en comparación con el uso de carboplatino, el

cuál no provocó efectos ototóxicos.

Laurell (1996), entre 40 mujeres con cáncer ginecológico, encontró en un

54 % pérdidas auditivas significativas (> a 15 dB).

3.5. F A C T O R E S D E R IE SG O

TABLA VIL CISPLATINO / FACTORES DE RIESGO________