Chapter 24: Justice, freedom and security

En 1981, Adolfo de Bold y col, homogenizaron extractos de aurícula y ventrículo de ratas y los inyectaron vía intravenosa en animales anestesiados, produciendo un aumento en el volumen de orina (diuresis) y en la excreción de sodio (natriuresis). Este hecho llevó al aislamiento y clonación del péptido natriurético auricular (ANP), el primer miembro de una familia de péptidos con una potente actividad natriurética, diurética y vasorelajante, denominados péptidos natriuréticos (PN).

Actualmente hay descritos cuatro PN: 1) péptido tipo A o péptido natriurético auricular (ANP); 2) péptido tipo B o péptido natriurético cerebral (BNP, llamado así porque fue aislado por primera vez en el cerebro porcino), (Sudoh et al., 1988); 3) péptido natriurético C (CNP), producido y secretado principalmente por las células endoteliales y también a nivel del sistema nervioso central (Sudoh et al., 1990); y 4) “péptido natriurético dendroaspis” (DNP), aislado del veneno de la “mamba verde” (Dendroaspis angusticeps), que ha sido identificado también en el plasma de mamíferos, sin embargo su origen y relevancia patofisiológica no están determinados (Richards et al., 2002).

La estructura peptídica de los PN se caracteriza por un anillo de 17 residuos cerrado por un puente bisulfuro intramolecular, entre dos residuos de cisteína. La secuencia de aminoácidos de este anillo es muy similar entre los distintos PN y también está altamente preservada entre las diferentes especies animales; esta es la parteque se une al receptor específico (Martinez-Rumayor

et al., 2008). Sin embargo, las cadenas de aminoácidos amino y carboxi terminales tienen un alto grado de variabilidad entre los PN, no sólo en cuanto a su longitud, sino también por el tipo de residuos que componen las cadenas. Los miembros de la familia de PN que tienen relevancia en el contexto de las enfermedades cardiovasculares son: ANP, BNP y CNP. Concretamente el BNP y sus moléculas relacionadas, tienen un poder diagnóstico y pronóstico más sensible y exacto. El ANP es un polipéptido de 28 aminoácidos, el BNP de 32 aminoácidos y el CNP de 22 aminoácidos (Fig. 4) Otra característica bioquímica de la familia de los PN es que son producidos como prohormonas,

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codificadas en genes separados para cada uno de los péptidos y además, su distribución en los tejidos y su regulación, son diferentes para cada uno de ellos.

El péptido natriurético cerebral (BNP) humano es codificado por un gen de copia única constituido por 3 exones y 2 intrones. Su ARNm contiene cuatro secuencias repetidas de AUUUAA dentro de la región 3’ que se cree confiere la estabilidad. Las secuencias del precursor en los mamíferos ha derivado de una secuencia de cADN que codifica toda la molécula preproBNP (Maekawa et al., 1988). Ésta además de contener al proBNP (108 aminoácidos) contiene un péptido señal N-terminal de 26 aminoácidos hidrofóbico, que se elimina cotraduccionalmente durante la síntesis proteica, y antes de que termine la síntesis de la parte carboxi terminal de la prohormona, en el retículo endoplásmico rugoso (Goetze 2004). El BNP es producido por los cardiomiocitos como una prohormona de 108 aminoácidos (proBNP), el cual es divido proteolíticamente en las posiciones 73-76 (Arginina-Alanina-Prolina- Arginina), dando dos regiones equimolares: un fragmento amino terminal 1-76 (NT-proBNP), y un extremo carboxi terminal 77-108 (BNP), que se corresponde con la molécula biológicamente activa (de Lemos et al., 2003) (Fig. 5). Todavía se debate cuándo y dónde la prohormona es dividida, ya que

Figura 4. Estructura primaria de los péptidos natriuréticos humanos. ANP: péptido natriurético tipo A, BNP: péptido natriurético tipo B, CNP: péptido natriurético tipo C. (Modificada de Gardner et al. Molecular biology of the natriuretic peptide system: Implications for physiology and hypertension. Hypertension 2007; 49:419-426).

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pequeñas concentraciones de la molécula intacta de proBNP han sido encontradas en el suero, y tanto BNP como NT-proBNP han sido determinados en extractos celulares (Hunt et al., 1997), sin embargo, la mayoría de proBNP es procesado antes de alcanzar la circulación sanguínea. En un principio se estableció que la proteasa que escinde a la molécula de proBNP para dar las dos regiones, era la endoproteasa furina (Sawada et al., 1997). Recientemente, una nueva proteasa llamada corina ha sido identificada en el corazón humano, la cual posee un dominio transmembrana, y se ha comprobado que puede escindir tanto a la molécula de proANP como proBNP in vitro (Goetze 2004). Este hecho sugiere que el propéptido es dividido principalmente dentro o en la superficie de la membrana de los cardiomiocitos.

Tanto la molécula intacta proBNP, como BNP y NT-proBNP circulan en plasma y pueden ser analizamos mediante inmunoensayos. En sujetos normales las concentraciones plasmáticas de NT-proBNP y BNP son similares, ambas moléculas son liberadas continuamente por el corazón y detectadas en el

Figura 5. NT-proBNP y BNP: ambas moléculas derivan del mismo precursor intracelular de 108 aminoácidos (proBNP), el cual es escindido por acción de una proteasa en dos fragmentos amino y carboxi terminal. (Modificada de

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torrente sanguíneo a concentraciones muy bajas (picomolar); la vida media en sangre para BNP es de 13-20 minutos y 120 minutos para NT-proBNP (Mair et al., 1999). Sin embargo, en pacientes con disfunción ventricular los niveles séricos de NT-proBNP aumentan de 2 a 10 veces más que los de BNP, quizás por cambios a nivel de secreción y/o a los mecanismos de aclaramiento (Smith

et al., 2000).

La expresión de BNP, en el corazón sano, ocurre principalmente en la aurícula (de Bold et al., 2001). Sin embargo, la síntesis de BNP a nivel ventricular está estimulada en las patologías que afectan a los ventrículos, produciendo una sobrecarga ventricular prolongada que conduce a un estrés de pared, como es el caso de la IC (Mukoyama et al., 1990). También se ha visto que existen otras células dentro del corazón que producen y liberan BNP, los fibroblastos (Tsuruda et al., 2002) y los vasos del seno coronario, al menos en la ateroesclerosis coronaria (Casco et al., 2002). El alargamiento de la pared es el estímulo predominante que controla de forma directa o a través de factores paracrinos su liberación desde la aurícula y ventrículos (Harada et al., 1998). Mientras el ANP es principalmente liberado por un aumento en la presión transmural auricular, el BNP es regulado tanto por la presión como por la sobrecarga de volumen. Otros estímulos como taquicardia, hipertrofia y fibrosis, inducen también la producción de BNP (Riddervold et al., 1991, Sakata et al., 2001, Walther et al., 2003).

Por otra parte, diversos estudios experimentales y ensayos clínicos han demostrado que la síntesis de PN no está solamente influenciada por cambios hemodinámicos que conducen a un alargamiento ventricular y/o un aumento del estrés de pared ventricular, sino también por complejas interacciones entre el sistema neuroendocrino (catecolaminas, endotelinas y angiotensina II) e inmune (factor de necrosis tumoral-alfa, interleucina-1 e interleucina-6), los cuales activan la síntesis y secreción de PN (Leskinen et al., 1997, Ma et al.,

2004, Emdin 2004). Sin embargo, la respuesta del sistema de PN a la activación neuroendocrina e inmune no es lineal, por lo que pequeños cambios hemodinámicos, difícilmente detectables mediante métodos de diagnóstico estándares, pueden producir cambios significativos en los niveles de BNP.

Además, se han encontrado niveles elevados de PN en algunas condiciones fisiológicas (embarazo, hipertiroidismo y ejercicio físico) y

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terapéuticas (hormonas sexuales esteroideas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, factores de crecimiento, bloqueadores beta, digoxina...) (Tsutamoto et al., 1997, Rodríguez et al., 2003, Yoshizawa et al., 2004), donde el rendimiento cardiaco se mantiene dentro de un rango normal o ligeramente aumentado. Además, enfermedades como cirrosis hepática y enfermedad pulmonar o renal, muestran niveles séricos alterados de BNP y NT-proBNP (McCullough et al.,

2003, Clerico & Emdin 2004).