Ethical Dilemma
7.1. Collaboration
En presente informe, se describe la fabricación de tabletas de Paracetamol 500 mg mediante un proceso rápido (granulación seca activada por humedad) y que asegure la calidad del producto, partiendo de una formulación actual por granulación húmeda. Los comprimidos contienen materiales conocidos como excipientes, los cuales tienen que cumplir con una serie de propiedades como: densidad de partículas, propiedades de flujo, compactación, y otros; este grupo de características juega un papel importante dentro de la formulación de comprimidos y en especial en la granulación seca activada con humedad.
Inicialmente se sometió al principio activo a estudios de estabilidad tipo I (ver tabla N° 01), observándose ligero cambio de color de blanco a blanco cremoso, frente a la exposición de la luz natural; comprobándose lo indicado en la USP 34 en relación a los cuidados en la manipulación de este principio activo. El activo no presenta alteración frente a temperaturas inferiores a 60ºC, observándose un ligero cambio de color de blanco a blanco cremoso. El paracetamol no reacciona frente a diferentes valores de pH básico, sin embargo a pH ácido la potencia disminuye en 2%. No presente reacción frente a sustancias oxidantes (8).
Tomado como referencia los resultados de los estudios de estabilidad tipo I y la fórmula actual se eligió los excipientes adecuados para trabajar con paracetamol. Así se realizaron 3 pilotos (A, B y C); utilizando el método de fabricación: granulación seca activada con humedad se resalta la incorporación en el proceso del excipiente Avicel PH 200 LM, por tener propiedades requeridas por el método gránulos gruesos, de libre flujo, absorbentes de agua (puede absorber 3 a 4 veces más agua que el gránulo convencional Avicel PH 200), para que coincida con la morfología de gránulos húmedos y que se puedan unir al agua libre
(13).
Se determinó como tamaño de lote piloto 2 000 tabletas, para después realizar un primer lote piloto industrial por 20 000 tabletas, y posterior a este un lote piloto industrial estándar por 200 000 tabletas, esto quedó determinado en función a lo exigido por la directiva técnica de estabilidades vigente: “Para formas farmacéuticas sólidas orales la escala piloto es generalmente no menor al 10% del lote industrial o 100 000 tabletas o cápsulas si el tamaño del lote es mayor (si el 10% excede a las 100 000 unidades)” (17).
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DE FARMACIA
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Para el estudio la humedad es generada por espray de agua purificada, se trabajo con humedad del área de trabajo no mayor de 45 %HR, como requiere el método granulación seca activada con humedad, para mantener a las materias primas ya que estas son ávidas por el agua (13, 14).
El conocimiento del ángulo de reposo es fundamental para orientamos sobre las propiedades reológicas del polvo medicamentoso objeto de nuestro estudio, así como posibles adherencias entre sus propias partículas o con las paredes de la tolva de la tableteadora, así podemos diferenciar claramente (ver tabla N°02), la mezcla del piloto “A” tiene mayor ángulo de reposo, en comparación con los pilotos “B” y “C”, lo que sugiere poca fluidez, y que posteriormente en verificado durante el proceso de tableteado (3).
Los controles físico químicos se llevan a cabo para poder realizar los ajustes necesarios del producto al inicio y durante el proceso de fabricación, detectando a tiempo cualquier parámetro que no se encuentre dentro de las especificaciones establecidas (5).
Durante el tableteado de los pilotos “A”, “B” y “C” (ver tabla N°02) se obtuvieron diferentes durezas promedio, este hecho se esperaba dado que la dureza se obtiene a partir de la presión dada sobre el polvo y de la composición de este. Si bien se observa datos de dureza por debajo de lo establecido en las especificaciones internas de liberación (EIL), este es susceptible a ser actualizado, con la confianza que se tiene al tener los resultados de disolución, peso y desintegración de las tabletas se mantienen constantes, se puede observar entonces, que la variación de la dureza tiene un efecto mínimo frente a la actividad de un buen desintegrante como la sodio croscarmelosa, además de comprobar que nuestro producto cumple con las especificaciones físico-químicas, considerando establecer como nuevo rango de dureza: 10 kp a 15 kp, nos lleva a concluir que las formulaciones planteadas son suficientemente seguras para ser trabajadas a nivel industrial, ya que la fórmula no depende de la dureza para garantizar resultados positivos (ver tabla N°03).
Para el ingreso a estabilidad, de un lote piloto o industrial, tiene que verificarse que los reportes analíticos de inicio sean conformes (ver tabla N°03). Los lotes pilotos realizados “A”, “B” y “C”; muestran resultados conforme de inicio, esto conlleva a la selección por mejor comportamiento en la fabricación y costo materias primas (16).
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Las condiciones a las cuales se ejecuta el estudio de estabilidad son: Estabilidad acelerada 40ºC ± 2ºC/75% ±5% HR (por 6 meses) y Estabilidad a largo plazo 30ºC ± 2ºC/65% ±5% HR (por 3 años), dado que el Perú pertenece a la zona IVA como condición climática. El material de empaque primario será: blíster de aluminio y policloruro de vinilo (PVC) incoloro de 300µ (como actualmente se acondiciona) (17).
Es importante identificar las principales ventajas y desventajas del método de granulación húmeda así como también la granulación seca activada con humedad (figura N°01 y N°02) y que se traducen en un ahorro de tiempos significativo así como también un menor número de equipos involucrados (14, 15).
La granulación húmeda proporciona ventajas (Gran variedad de materiales pueden ser mezclados, facilidad para mejorar la densidad, la compresibilidad según diluyentes de elección y humedad apropiada para los gránulos), sin embargo tiene como principal desventaja los largos pasos que se requieren en el proceso (particularmente en el secado) ocasionando un alto costo de manufactura (5, 7).
La granulación seca activada con humedad posee como ventaja comparativa: No hay necesidad de secado y molienda, ahorrando tiempo y dinero; resultando en una mezcla con más partículas de distribución deseable. Además este utiliza los mismos equipos que la granulación húmeda. Teniendo como desventaja mayor costo de excipiente (Avicel PH 200 LM) requerido para el método ligeramente mayor al tradicional (ver tabla N°08). Sin embargo el ahorro en tiempos es significativo, con lo que se consigue aumentar la capacidad de planta. El método es ideal en productos como el Paracetamol que se realizan un importante número de lotes en campaña (varios lotes iguales fabricados en serie), como materia prima tiene malas propiedades de compresión y es de dosis alta (2, 3, 7).