Combinatorial CSP

El tratamiento estándar del cáncer de mama en estadio IV tradicionalmen- te se enfoca hacia un terreno paliativo, en el cual se incluye quimioterapia, radioterapia, terapia hormonal y terapias blanco, dejando el papel de la cirugía solo para prevención o tratamiento de síntomas locales;1 _{sin em-} bargo, en los últimos 20 años, centros en todo el mundo han publicado series de pacientes con cáncer de mama metastásico que experimenta- ron resección en varios sitios (hígado, cerebro, pulmón), reportando resul- tados favorables,2 _{principalmente en aquellas con metástasis al momento} del diagnóstico. De hecho, la mediana de supervivencia global del cáncer de mama metastásico casi se ha triplicado de 13 meses en 1985, a 33 meses en 2016, gracias al tratamiento multmodal.3,4

4.1 Resección de enfermedad metastásica 4.1.1 Metástasis hepáticas

El hígado representa, como único sitio de metástasis a distancia, solo el 10 % de los casos, por lo que la resección hepática ha tenido un papel limitado en el tratamiento, ya que lo más frecuente es que se acompañen de metástasis a otro nivel.5 _{Se ha reportado que la tasa de supervivencia} a 5 años después de la resección quirúrgica de las metástasis hepáticas, combinado a la terapia sistémica, oscila entre 40 % y 61 %. Las técnicas quirúrgicas actuales permiten que la resección tenga una mortalidad po- soperatoria inferior a 6 % y una morbilidad entre 0.8 % y 5.4 % en centros de referencia.6 _{Otra opción válida es utilizar ablación de las metástasis} con radiofrecuencia o con termoterapia intersticial inducida con láser, con

lo que se reporta supervivencia media de 30 a 60 meses y supervivencia a 5 años de 27 % a 41 %.7

En relación con factores pronósticos, la mayoría de los estudios enfatiza la importancia de la resección R0, ya que el margen positivo es un factor adverso para la supervivencia.6,7 _{Otros factores predictores adversos para} la supervivencia han sido el tamaño de las lesiones (>5 cm), el estatus de los receptores hormonales negativos, pobre respuesta a la quimioterapia, la invasión vascular, el número de metástasis y el intervalo libre de enfer- medad < 1 año después de la resección primaria de cáncer de mama.8 4.1.2 Metástasis pulmonares

La enfermedad metastásica es frecuentemente generalizada y en pocas ocasiones está solo localizada a nivel pulmonar. En una serie de 13,502 pacientes con cáncer de mama en la Clínica Mayo, se encontraron ape- nas 60 (0.4 %) con metástasis pulmonares aisladas, de los cuales 40 fueron llevados a resección.9

La resección quirúrgica completa de metástasis pulmonares puede reali- zarse con morbilidad y mortalidad bajas, ya sea realizada por toracotomía o por cirugía toracoscópica video asistida (VATS). El análisis de series de casos ha establecido los siguientes criterios de selección quirúrgica bien aceptados:

• La enfermedad primaria está bajo control. • Metástasis limitadas al pulmón y pleura.

• Capacidad de de extirpar por completo la enfermedad metastá-

sica.

• Reserva fisiológica pulmonar para tolerar el procedimiento plani- ficado.10

Un hallazgo común en la mayoría de los estudios que evalúan el papel de la resección de las metástasis pulmonares es que el intervalo libre de enfermedad, entre el manejo inicial del primario y la aparición de metás- tasis pulmonares, impacta muy significativamente en la supervivencia. El intervalo libre de enfermedad de más de 36 meses a la recurrencia, ha logrado supervivencias a 5 años de hasta el 75 % en lesiones únicas llevadas a resección y tratamiento sistémico.11

Otros factores asociados con mejoría de la supervivencia han sido los receptores hormonales positivos, positividad para HER2 neu y metástasis solitarias. Como en el caso de las metástasis hepáticas, las pacientes con lesiones únicas e intervalo libre de enfermedad prolongado, deben considerarse candidatas a metastasectomía pulmonar.

4.1.3 Metástasis cerebrales

El cáncer de mama representa la segunda causa de lesiones metastási- cas en el cerebro y generalmente están asociadas a tumores con recep- tores hormonales negativos, HER2 positivo, pacientes premenopáusicas y con enfermedad metastásica en pulmón y/o hígado.12 _{Las pacientes} que no reciben ningún tipo de tratamiento tienen un pronóstico de so- brevida de 1 a 2 meses, la cual se incrementa hasta 6 meses en las que reciben radioterapia y cuando está indicada la cirugía, puede incluso llegar hasta 16 meses.13

Las indicaciones de la cirugía son limitadas, siendo una opción razonable en lesiones únicas, tamaño < 5 cm, ausencia de metástasis extracranea- les y sobre todo pacientes con adecuado estado funcional.

4.1.4 Otros sitios metastásicos

Este grupo es menos estudiado y en general no ha mostrado beneficio en la supervivencia. Un ejemplo es el de las metástasis óseas; según varios reportes, en esas pacientes la resección quirúrgica no ha mostrado mejoría en el pronóstico,14 _{siendo la radioterapia la modalidad paliativa de} elección. Por otra parte, algunos estudios han reportado que la resección de metástasis en esternón o caja torácica se asocia con incremento de la supervivencia.15 _{Menos estudiadas aún por su baja frecuencia son las} metástasis adrenales, ováricas y gastrointestinales; en estos casos no se recomienda la resección, salvo en situaciones de paliación de síntomas. 4.2 Resección del tumor primario en enfermedad metastásica

Este es un escenario clínico donde las controversias son aún mayores, ya que las recomendaciones se basan en estudios retrospectivos, donde algunos de ellos muestran beneficio en supervivencia global; sin embar- go deben ser tomados con cautela dado el sesgo de selección de los mismos, basados principalmente en la baja carga tumoral, ausencia de

metástasis viscerales y edad más joven, entre otros factores.16-21 _Otros estudios, no obstante, también retrospectivos, no han mostrado beneficio derivado de la resección del tumor primario, en este contexto.22-24 Los estudios prospectivos en este escenario son pocos y los resultados también controversiales. Entre ellos, el estudio turco (Protocolo MF0701), que a 40 meses de seguimiento, es el único que ha mostrado beneficio en supervivencia, disminuyendo el riego de muerte en un 34 %; sobre todo, en pacientes menores de 55 años, con receptores de estrógenos y progesterona positivos, HER2 neu negativo y metástasis óseas solita- rias.25 _{Pese a ello, otros estudios, como el realizado en la India, no mostró} beneficio en la supervivencia global, en ningún subgrupo de pacientes etapa clínica IV, con resección del tumor primario, posterior a recibir tratamiento sistémico.26 _{De igual forma, el estudio prospectivo fase III} (ABCSG20 POSYTIVE) realizado en Australia27 _{y el estudio TBCRC 013} realizado en los Estados Unidos,28 _{tampoco demostraron beneficios en} supervivencia global a 37.5 y 54 meses de seguimiento, respectivamente. Los datos disponibles no son concluyentes, por lo que la resección del tumor primario en pacientes con etapa clínica IV al momento del diag- nóstico no debe ser considerada como una opción de tratamiento para todas ellas. Sin embargo, parece ser una alternativa razonable que puede ser discutida con pacientes seleccionadas, con características clínicas favorables, buen estado general, menores de 55 años, enfermedad con receptores hormonales positivos, HER2 neu negativo, volumen tumoral limitado y metástasis óseas solitarias.

4.3 Resección paliativa del tumor primario en enfermedad metastásica En este escenario clínico no hay controversia: la cirugía está indicada en pacientes con tumor fungante, ulcerado o hemorrágico, y tiene la finalidad de mejorar la calidad de vida, sin esperar impacto en supervivencia. En caso de tumores primarios no resecables, se puede considerar radiote- rapia paliativa.29