Comparison with Deterministic Motion Planner

El aumento en la producción de oxidantes y/o la reducción de antioxidantes genera un desbalance redox conocido como estrés oxidativo. En general las ROS en bajas concentraciones operan como moléculas de señalización que promueven la proliferación celular y la supervivencia, como se mencionó previamente. En contraste, un incremento marcado de las mismas puede alterar diversas funciones que de persistir conduce a un severo e irreversible daño, resultando en muerte celular. Estos efectos patológicos son mediados por la apertura de canales iónicos, peroxidación lipídica, modificaciones proteicas y oxidación en el ADN (Ma 2010; Burton and Jauniaux 2011a; Avery 2011).

48 1.2.5.1 Apertura de canales iónicos

El desbalance redox conduce a la pérdida de la homeostasis del Ca2+ con la liberación de iones calcio desde RE y otros depósitos. La mayor concentración de este ión se encuentra dentro del RE comparado con la existente en el citosol, la cual es mantenida por bombas de la familia Ca2+-ATPasas, necesarias para el correcto plegamiento de proteínas. Las ROS son capaces de dañar los canales activando la liberación de Ca2+ desde la membrana del RE. Este aumento de calcio, altera vías de señalización dentro de la célula, provocando profundos efectos en diversas funciones. El incorrecto plegamiento de proteínas lleva a su acumulación generando más ROS y estimulando vías de señalización mediados por genes de respuesta a proteínas no plegadas (unfolded protein response, UPR) que llevan a la apoptosis celular. Además el aumento citosólico de iones calcio, tiene efectos adversos en la función mitocondrial, incrementando la propia producción de ROS y la apertura de poros en la membrana externa de la mitocondria, condiciones que alteran el potencial de membrana, colapsa la síntesis de ATP, se pierde la homestasis iónica y la célula muere por necrosis. Cuando el daño oxidativo ocurre en otras organelas o la apertura de poros es transitoria, la síntesis de ATP puede ser suficiente para permitir la muerte por apoptosis (Burton and Jauniaux 2011a).

1.2.5.2. Oxidación de lípidos

Las membranas plasmáticas o estructuras celulares que contienen grandes cantidades de ácidos grasos poliinsaturados son muy vulnerables al ataque de especies reactivas. Esto puede producir cambios en la permeabilidad y fluidez de la membrana, alterando los gradientes iónicos a ambos lados de la misma (Slater 1988). Como se muestra en la Figura 15, la peroxidación lipídica comienza con una fase de inicio en la cual, un radical libre con suficiente reactividad extrae un átomo de hidrógeno de un ácido graso poliinsaturado. El proceso continúa con un reordenamiento de enlaces que estabiliza la molécula por la formación de un dieno conjugado. El radical lipídico

49

reacciona con un oxígeno para formar un radical peroxilo que puede atacar proteínas de membrana o puede abstraer otro hidrógeno de una cadena de un ácido graso adyacente y así iniciar la fase de propagación, pudiendo oxidar a cientos de lípidos de membrana. Unos de los productos de la peroxidación lipídica más estudiado es el malondialdehído (MDA). La fase de finalización ocurre cuando un compuesto antioxidante como la vitamina E o BHT (butil-hidroxi-tolueno) dona un hidrógeno al radical peroxilo y forma el correspondiente radical de vitamina E o BHT que luego reacciona con otro radical peroxilo formando un producto no radical (Kalyanaraman 2013).

Figura 15. Mecanismo de formación de lipoperóxido (Carney Almroth 2008).

Si el radical peroxilo es atacado en una posición interna, mediante una ciclización o una reacción catalizada por metales puede producir un radical alcoxilo reactivo. Posterior a la ciclización el ácido graso puede formar un hidroperóxido o someterse a otra ciclización la cual produce aldehídos incluyendo malondialdehído (MDA) y 4-hidroxi-2-nonenal (Freed et al. 1979), dos productos de oxidación lipídica bien caracterizados.

El MDA puede reaccionar con bases presentes en el ADN originando una mutación génica, mientras que el HNE reacciona principalmente con proteínas conduciendo a una alteración funcional afectando vías de señalización. El daño oxidativo en fosfolípidos puede conducir a la muerte celular no solo a través del daño en las membranas sino a través de los productos de peroxidación como HNE. El ataque a proteínas tales como JNK y la activación de caspasa 3 son mecanismos que llevan a la muerte celular inducida por peroxidación lipídica (Trachootham et al. 2008).

50 1.2.5.3 Oxidación de proteínas

Tanto los aminoácidos libres como los que forman parte de las proteínas pueden ser blanco de daño oxidativo. Ciertos sitios de la cadena proteica son particularmente susceptibles a la oxidación. Cadenas laterales de proteínas conteniendo lisina, arginina, histidina, prolina y treonina son altamente sensibles a la oxidación catalizada por metales resultando en la formación de derivados carbonilos (grupos aldehídos y cetonas), los cuales pueden ser generados a través de vías de glicoxidación, peroxidación lipídica, α-amidación, etc. Debido a esta variedad de mecanismos, el nivel de proteínas carboniladas es usado como marcador de oxidación proteica y estrés oxidativo. El secuestro de un hidrógeno del grupo tiol de una cisteína lleva a la formación de puentes disulfuros y a un plegamiento anormal de proteínas que de manera análoga a la activación de ASK1, este anormal plegamiento lleva a la pérdida de la función de la proteína, a la agregación y a la muerte celular. El radical peroxinitrito (ONOO-) puede reaccionar con residuos tirosina y formar nitrotirosina que a niveles fisiológicos puede ser un proceso selectivo y reversible pero a niveles mayores son perjudiciales (Trachootham et al. 2008; Burton and Jauniaux 2011a).

1.2.5.4 Oxidación de ADN

El ADN puede ser menos susceptible a la oxidación comparada con proteínas y lípidos debido a su estructura de doble hélice y al escudo protector dado por las histonas y otras proteínas de revestimiento, sin embargo el daño oxidativo al ADN nuclear es detectable bajo ciertas condiciones. Las bases púricas, pirimídicas y azúcares que contienen N y O en su estructura actúan como centros nucleofílicos y son altamente susceptibles a reaccionar con electrófilos especialmente HO•. Los radicales ONOO-• y NO• reaccionan con bases del ADN e inducen las roturas de simple cadena. Los ataques contra los hidratos de carbonos pueden causar la ruptura de cadenas, mientras que a nivel de las histonas pueden llevar a entrecruzamiento e interferir con el plegamiento de la cromatina, la reparación del ADN y la transcripción, resultando en una expresión génica aberrante (Trachootham et al. 2008).

51