Conclusion of the chapter

convulsiones y el TEA

En las últimas décadas, una variedad de estudios tanto en tejido cerebral como a nivel extracelular, sugieren que varios de los aminoácidos (AA) libres en el SNC, tiene funciones de neurotransmisores, tales como aspartato (ASP), glutamato (GLU), glicina (GLY), taurina (TAU) y GABA. Otros AA como glutamina (GLN), serina, alanina (ALA), se cree que sólo poseen funciones metabólicas (Tossman et al., 1986).

En el campo de la epilepsia, una de las hipótesis de la generación de la actividad epiléptica, implica un aumento de la excitabilidad neuronal, una disminución de la inhibición neuronal o ambos. En este contexto, los protagonistas son el GLU y el GABA, como neurotransmisores excitador e inhibidor respectivamente. De aquí que algunos abordajes experimentales traten de determinar la concentración de estos y de otros AA durante o después de las convulsiones. Trabajos realizados en muestras postmortem y estudios de microdiálisis en humanos, así como estudios realizados en distintos modelos animales, señalan que los AA presentan una distribución desigual en las diferentes regiones del SNC y que son susceptibles a cambios por diversos factores, principalmente ocasionados por enfermedades neurales, como la epilepsia y los TEA. Sin embargo, la interpretación de los cambios observados en la concentración cerebral de AA es compleja e incluso puede llegar a ser contradictoria. A continuación se presentan algunos de los estudios sobresalientes en este tema.

A través de cromatografía liquida con espectometría de masas, se determinaron los niveles de GABA y GLU en seis diferentes regiones de ratas adultas posterior a una inyección del acido 3-Mercaptopropiónico (3-MPA), un inhibidor de la GAD comúnmente utilizado como modelo de convulsiones. En donde se observó, que posterior a 5 min de la

inyección, se presento una disminución de los niveles de GABA en la corteza cerebral, el hipocampo, el núcleo caudado, el tálamo, el hipotálamo, el cerebelo y el mesencéfalo, mismos que aumentaron hasta llegar a los niveles basales 1 h después. Con excepción del núcleo caudado, el tálamo y el hipotálamo, los niveles de GLU fueron similares en todo el cerebro. Los autores de este trabajo señalan que las convulsiones presentan al rededor de 5 min después de la inyección de 3-MPA, coincidiendo con la concentración más baja de GABA (Deshum et al., 1999).

En un modelo de crisis febriles (crisis hipertérmicas, CH) se realizaron mediciones de AA excitatorios e inhibitorios, por medio de cromatografía liquida de alta resolución, en la corteza frontal, la amígdala, el hipocampo, el estriado, el cerebelo y el tallo cerebral, a diferentes tiempos de exposición al aire caliente (agente inductor de la hipertermia) en ratas de 10 días de edad. Observaron que 30 min después de las CH, hay un aumento de todos los AA en todas las estructuras analizadas y 24 h después se muestra un incremento de GLU y GLN en hipocampo, así como de ASP y GLU en la amígdala, además del tallo cerebral, mientras que en las otras estructuras evaluadas se observó una disminución de los mismos. Veinte días después de las CH, los AA en el estriado y cerebelo se mantienen incrementados. Algo importante a resaltar de este estudio, es que existe un aumento de los AA tanto inhibitorios como excitatorios, en regiones involucradas en la generación y propagación de las crisis (corteza, amígdala e hipocampo). En ratas en desarrollo, se sabe que GABA está implicado en actividad excitadora, por lo cual, el aumento de este AA posterior a las crisis hipertérmicas, podría estar asociado con el incremento de las acciones convulsivas (González Ramírez et al., 2010). Un estudio realizado en ratas de 14 días de edad a las cuales se les indujo SE con Li-PILO, reporta concentracioneselevadas de ALA, TAU y GLN en los hemisferios cerebelares 24 h posterior a la inducción de SE

con respecto al grupo control; sin embargo, no observaron cambios en la concentración de GLU, ASP, GABA y GLY (López-Meraz et al., 2012). Posterior a la inducción de crisis con PILO en ratas adultas, se observó en el hipocampo un aumento del 37% en los niveles de GLU y una disminución del 18% de TAU (Santos et al., 2011). En un periodo de 1 a 2 días posteriores a la administración de PILO, las ratas muestran una disminución de ASP y GLU, y un aumento de GABA, mientras que de 5 a 7 días post administración (periodo libre de crisis) se encontró una disminución de los niveles de GLY, GABA y un aumento de GLU; en

recurrentes, se encontró un aumento en todas las concentración de todos los AA (Cavalheiro

et al., 1994).

Por otro lado, también se ha explorado la relación entre los AA excitadores e inhibidores, en modelos de autismo y en pacientes con TAE. En cortes de hipocampo de

ratas macho expuestas prenatalmente al AVP, se evaluó el metabolismo del GLU, encontrando una disminución del 40% la expresión del transportador de GLU tipo 1

(GLT1), así como un incremento del 43% de la actividad de la glutamina sintetasa (GS)

en las ratas P15; en ratas P120 existió un aumento de 92% de la expresión de GLT1 y de la captación de GLU, y una disminución del 28% de la actividad de GS), al compararse con el grupo control (Silvestrin et al., 2013).

En relación con los trabajos en humanos, se sabe que en pacientes con TEA y Asperger existen concentraciones plasmáticas mayores de GLU, fenilalanina, asparagina, tirosina, ALA, lisina, y una menor concentración de GLN en comparación de sujetos sanos. Interesantemente, también se observaron niveles elevados de GLU, fenilalanina, lisina y asparagina en los padres de los niños con TEA o Asperger, sugiriéndose que las anomalías de las concentraciones de los neurotransmisores puede ser un factor heredable y que la relación glutamina/glutamato “elevada” puede sugerir una alteración en un transportador de GLU y ser una base bioquímica para la génesis del TEA (Aldred et al., 2003). De manera similar, se encontró que los niveles séricos de GLU fueron más elevados en pacientes con TEA que en sujetos control, pero no se observó con otros AA como GLN, GLY, D- serina y L-serina (Shinohe et al., 2006). La concentración sérica de GABA, se ve aumentada en pacientes entre 5 y 15 años de edad con TEA; sin embrago, se ha observado que a mayor edad, mayor cantidad de GABA, en comparación con sujetos sanos del mismo rango de edad (Dhossche et al., 2002). Además, también se ha mostrado que existe una reducción en la densidad del receptor AMPA en el cerebelo y niveles altos de GLT1 y 2 en los sujetos con TEA con respecto a los controles (Purcell et al., 2001).

Considerando la evidencia previa se propone que cambios en la concentración de los AA inhibitorios y excitatorios cerebrales pueden estar involucrados en la susceptibilidad a presentar crisis epilépticas, pero que también pueden predisponer una asociación entre el TEA y la epilepsia. A continuación se hará una breve descripción de los sistemas de neurotransmisión de los AA inhibidores y excitadores que podrían apoyar esta propuesta.