Productos Intermedios S.L.E.
Con fecha 25 de abril de 1941, la empresa vasca Productos Intermedios S.L.E., ubicada en Rentería (Guipúzcoa), solicitó registro para una patente de introducción por veinte años, relativa a “Un nuevo procedimiento para la obtención de para-tiazolil- sulfanilamida”257. Los solicitantes manifiestan que el procedimiento que se presenta a registro, no es conocido ni practicado en España y sí en los Estados Unidos del Norte de América.
El método consiste en hacer reaccionar, en medio acuoso y bajo reflujo de hidrógeno, la para-amino-fenil-sulfonamido-tiourea con mono-cloroetanal, o con dicloro-etil-éter.
Laboratorios Primma S.A.
En agosto de 1942, la empresa Primma S.A., ubicada en Esplugas de Llobregat (Barcelona), presentó ante el registro una solicitud de patente de introducción de un procedimiento, del cual se dice que es utilizado en el extranjero, sobre un “Procedimiento de obtención de derivados sulfamídicos conteniendo un núcleo tiazólico sustituido o no”258.
La memoria se inicia con una introducción en la que se destacan las propiedades medicinales de los derivados sulfamídicos tiazólicos. En la gama de derivados sulfamidicos medicinales descuellan los obtenidos substituyendo un hidrógeno de la función amida de la para-amino-benceno-sulfonamida por un núcleo tiazólico uno de cuyos hidrógenos puede estar substituido o no por un radical alquílico.
“En el caso de no estar sustituido ninguno do los hidrógenos del núcleo tiazólico, el cuerpo sulfamídico obtenido es el 2-para-amino-benceno- sulfonamido-tiazol.
Si, el núcleo tiazólico tiene substituido el hidrógeno 4 por un radical metílico, el cuerpo obtenido es el 2-para-amino-benceno-sulfonamido-4-metil- tiazol…”
257 AHOEPM, patente 152.589 a favor de Productos Intermedios S.L.E., la memoria, en mal estado
de conservación, consta de dos hojas escritas a máquina por una sola cara, se firmó en Madrid y aunque la fecha de la firma no está muy clara, parece ser el 26/04/1941. La patente de introducción se concedió el 20/07/1942 y fue publicada el 16/04/1943.
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AHOEPM, patente de introducción número 158.355, a favor de la empresa catalana Primma S.A., ubicada en Esplugas de Llobregat. La memoria consta de cinco páginas escritas por una sola cara, está firmada en Barcelona a 06/08/1942, la patente se concedió el 05/10/1942 y fue publicada el 16/04/1943.
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El procedimiento empleado para la obtención de estos derivados sulfamídicos con un núcleo tiazólico, sustituido o no, y del cual se solicita la correspondiente patente de introducción, ya era utilizado fuera de nuestras fronteras y consiste esencialmente en hacer reaccionar el α-β-dicloro-etil-éter (para al caso del para-amino-benceno- sulfonamido-tiazol) o la monocloro-acetona (para el caso del para-amino-benceno- sulfonamido-metil-tiazol) con la tiourea en solución acuosa, para obtener 2-amino-tiazol o 2-amino-4-metil-tiazol, respectivamente y hacer reaccionar luego estas aminas tiazólicas con el cloruro de p-acetil-amino-benceno-sulfonilo en el seno de un disolvente orgánico anhidro y en presencia de una base orgánica terciaria que fije el ácido clorhídrico formado en la reacción.
El producto resultante puede emplearse tal cual, o bien desacetilarse por ebullición con hidrato sódico al 10%, eliminando luego el exceso de sosa. Estas sales sódicas desacetiladas, se neutralizan con un ácido para precipitar el 2-para-amino- benceno-sulfonamido-tiazol o 2-para-amino-benceno-sulfonamido-4-metil-tiazol.
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Siguiendo esta línea de investigación, la misma empresa, Primma S.A., presentó el 28 de agosto de 1942, otra solicitud para introducir en España un procedimiento para obtener derivados tiazólicos de las sulfamidas. El método descrito en esta patente lleva por título: “Procedimiento para la obtención de derivados del tiazol y del 4-metil-tiazol terapéuticamente activos”259.
La memoria comienza haciendo una introducción sobre procedimientos posibles para la fabricación de estos derivados sulfamídicos del tiazol y del metiltiazol, poniendo de manifiesto que, por lo general, para obtener estos compuestos, se emplean casi exclusivamente procedimientos fundados en hacer reaccionar un amino-tiazol o un amino-metil-tiazol ya preparado, con un halogenuro o bien con un anhídrido de un ácido benceno sulfónico, en el que la posición está ocupada por un grupo amino bloqueado por un grupo aminogeno.
En contraposición con estos procedimientos empleados generalmente, esta patente de introducción se refiere a un método en el cual el núcleo tiazólico se forma como base final de la preparación y, por decirlo así, sobre el mismo compuesto, no aislándose ni siquiera formándose en ningún momento, como fase intermedia, 2-amino- tiazol o 2-amino-metiltiazol, libres o combinados.
Consiste en esencia este procedimiento en hacer reaccionar el cloruro de p- acetil-amino-benceno-sulfonilo con la tiourea en presencia de sosa y en el seno de un disolvente, para obtener la p-acetil-amíno-benceno-sulfonilo-tiourea, la cual reaccionando a su vez en el seno de un disolvente y en presencia de una base mineral u orgánica terciaria, con el dicloro-dietil éter o con la mono-cloro-acetona, produce el 2- para-acetil-amino-benceno-sulfon-amido-tiazol o bien el 2-para-acetil-amino-benceno- sulfon-amido-4 metil-tiazol y estos por hidrólisis dan respectivamente 2-para-amino- benceno-sulfonamido-tiazol y 2-para-amino-benceno-sulfon-amido-4-metil-tiazol.
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AHOEPM, patente de introducción 158.594, cuyo solicitante: Primma S.A., presentó la memoria de solicitud el 28/08/1942, está firmada en Barcelona y consta de cinco páginas. La patente se concedió el 23/03/1943 y fue publicada el 16/04/1943.
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En una descripción por pasos del procedimiento, enumera las fases por las que discurre la práctica industrial, que comienza con la obtención de para-acetil-amino- benceno-sulfonilotiourea.
Posteriormente, por condensación de la tiourea sustituida así obtenida con el α- β-dicloro-dietil-éter para formar el núcleo tiazólico, obteniendo así el 2-para-acetil- amino-benceno-sulfon-amido-tiazol.
O bien, por condensación de la tiourea substituida con la monocloracetona para formar el núcleo tiazólico metilado en posición 4, obteniendo así el 2-para-acetil-amino- benceno-sulfon-amido-4-metil-tiazol.
Por último, se procede a la desacetilación de los compuestos así obtenidos para transformarlos, respectivamente, en 2-para-amino-benceno-sulfon-amido-tiazol o en el 2-para-amino-benceno-sulfon-amido-4-metil-tiazol.
Emilio Álvarez Fité
En el año 1943, el 10 de marzo, se presentó ante el registro una solicitud de patente de invención a favor de Emilio Álvarez Fité, domiciliado en Prat de Llobregat (Barcelona), por unos “Perfeccionamientos en la preparación de sulfazoles con dos heteroátomos”260.
En el preámbulo de la memoria, el autor hace referencia al método de Gelmo, como base de partida para la obtención de toda clase de sulfanilamidas.
“El procedimiento establecido por P. Gelmo en el año 1908; para la obtención de los derivados sulfanilamídicos (Journal für praktische chemie, 2ª serie, tomo 77, páginas 369 a 382), viene utilizandose desde entonces para la preparación de toda clase de sulfanilamidas, poniendo a reaccionar en cada caso con el cloruro del ácido sulfónico para-substituido, la amina primaria o secundaria correspondiente al derivado sulfanilamídico que se desea obtener…” Y, por supuesto, también permite la obtención de las sulfamidas tiazólicas con radicales heterocíclicos pentagonales con dos heteroátomos, siendo uno de ellos, al menos, un átomo de nitrógeno, que es el grupo al que se dedican los trabajos presentados en este expediente:
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AHOEPM, patente de invención 160.645 solicitada por Emilio Álvarez Fité a través de una memoria presentada en diez páginas, escritas por una sola cara y firmada en Madrid a 10/03/1943, la concesión se ejecutó el 26/03/1943 y su publicación se efectuó el 01/07/1943.
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“En la preparación, por el procedimiento de Paul Gelmo, de las sulfanilamidas sustituidas en que el componente amínico unido amídicamente al SO2 es una amina primaria con el átomo de nitrógeno amínico unido directamente a un carbono que forma parte de un heterociclo pentagonal con dos heteroátomos, de los cuales por lo menos uno de ellos es un átomo de nitrógeno, la reacción transcurre asimismo, como es natural, conforme al esquema de P. Gelmo, y en todos los numerosos casos en que hemos practicado dicho procedimiento hemos conseguido aislar como producto de la reacción el derivado sulfamidado correspondiente…”
Sabiendo, por otra parte, que en este tipo de reacciones, se pueden obtener derivados secundarios tautómeros, de modo que se forman derivados diferentes y en cantidades diversas.
Prosigue el autor anotando que, si se quiere conseguir el derivado sulfamídico en la forma amino-azólica, con exclusión de derivados azolón-imínicos, en estado puro y con buen rendimiento, se hace necesario perfeccionar el método de Gelmo.
Para ello el autor ha ido realizando investigaciones para conseguir un método de obtención del derivado sulfanilamídico de la forma amino-azólica, más concretamente para conseguir el derivado sulfanil-amídico amino-2-tiazol (1,3), con elevada pureza, buen rendimiento industrial y de la forma más ventajosa a la economía nacional.
Según la exposición experimental del procedimiento, se ponen en un recipiente cantidades estequiométricas de óxido de 1,2-dicloroetilo, etilo y sulfocarbamida en medio acuoso y con hielo, para conseguir disolver los componentes y evitar que se sobrepasen los 50º C por el calentamiento que se genera, obtenemos así el clorhidrato de amino-2-tiazol (1,3) con un rendimiento superior al 85%, y ácido clorhídrico libre.
Al clorhidrato de amino-2-tiazol (1,3) obtenido se le va añadiendo hidróxido sódico, hasta neutralidad al tornasol, y hielo para evitar que la temperatura sobrepase los 20º C. Entonces se añade cloruro del ácido-benceno-sulfónico que lleve en ‘para’ un sustituyente fácilmente transformable en amino (según el procedimiento de Gelmo), como el cloruro de para-acetil-amino-benceno-sulfonilo y bajo agitación, simultáneamente, se va agregando gota a gota una solución concentrada de hidróxido sódico, con el objeto de mantener el pH entre 4 y 8 (y más especialmente entre 5 y 6’5), la temperatura debe mantenerse entre 17º C y 38º C y así obtenemos un precipitado que lavamos con agua destilada y que podemos someter a hidrólisis ácida o alcalina para la desacetilación de las acetil-sulfamidas y conseguir el sulfanilamido-2-tiazol (1,3), un producto de una pureza especial y con excelente rendimiento.
Laboratorios Andrómaco S.A.: Raúl Roviralta Astoul
El fundador de los Laboratorios Andrómaco S.A., Raúl Roviralta Astoul, de cuya línea de investigación sobre sulfamidas ya hemos recogido información mencionada anteriormente en este estudio, nos aparece de nuevo, en este caso como solicitante de
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una patente de invención, sobre “Un procedimiento para la obtención de 2-(p- aminobenceno sulfonamida) tiazol exenta de sustancias resinosas”261.
Gracias al estudio y trabajo de investigación del químico Antonio Sanromá Nicolau, se consigue un procedimiento para la obtención de 2-(p-amino-benceno sulfonamida)-tiazol exenta de sustancias resinosas, esencialmente caracterizado por utilizar en la amidación mezclas de clorhidrato de 2-aminotiazol y bicarbonato alcalino, a fin de dar lugar a la base tiazólica en el momento de la reacción, amidando seguidamente la base tiazólica y un desacetil-sulfanilado ulterior del producto de amidación sin el concurso de base cáustica alguna.
Laboratorios Dr. Andreu
Partiendo de la base de que con el 1-2-dicloroéter por reacción con la sulfourea podemos conseguir la síntesis del sulfatiazol-(2-sulfanil-amido-tiazol), los hermanos José y Juan Andreu Miralles presentaron al registro, el 17 de febrero de 1950, una memoria con el fin de proteger la invención sobre “Un procedimiento para la obtención de 1-2- dicloroéter para su uso en la síntesis del 2-sulfanilamidotiazol o sulfatiazol”262.
“Uno de los compuestos empleados en la síntesis del 2- sulfanilamidotiazol, es el 1-2-dicloroéter, compuesto descrito por Adolf Lieben en 1868. La preparación de este compuesto por cloración del éter según la técnica de dicho autor, presenta serias dificultades y exige determinadas precauciones, ya que la acción del cloro sobre el éter es bastante violenta y se produce una gran elevación de la temperatura, lo cual tiene una enorme importancia en instalaciones grandes, por la gran inflamabilidad del éter y por lo peligrosas que son sus explosiones…”
Citan a continuación otro procedimiento, siguiendo las recomendaciones de Lieben, Wildman y otros autores, recopiladas por Meyer Jacobson, para evitar los peligros descritos. Según este método, se obtiene 1-2-dicloroéter por la acción de una corriente de cloro sobre el éter, el producto obtenido se somete a destilación, el destilado conseguido se vuelve a someter a la acción del cloro, se vuelve a destilar y se repite varias veces estas cloraciones y destilaciones. Dado que este método resulta farragoso y poco ventajoso.
“Este procedimiento usual para la obtención del l-2-dicloroeter resulta, por lo tanto, muy poco ventajoso teniendo en cuenta la gran proporción de dicho producto necesaria para la preparación del 2-sulfanilamidotiazol…”
Los solicitantes proponen un nuevo método que mejora los anteriores y permite obtener 1-2-dicloroéter de una manera más fácil y cómoda.
261 AHOEPM, patente de invención 164.876 a favor de Raúl Roviralta Astoul, el cual presenta una
memoria descriptiva en la que se pone de manifiesto que ha sido desarrollada gracias al estudio y trabajos de investigación del químico Antonio Sanromá Nicolau; consta de cuatro hojas firmadas en Madrid a 19/02/1944. La patente fue concedida el 21/02/1944 y consta en la ficha del registro como fecha de publicación el 16/03/1944.
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AHOEPM, patente de invención 191.882, a favor de José Andreu Miralles y de Juan Andreu Miralles; la memoria consta de seis páginas escritas por una sola cara y firmada en Barcelona el 17/02/1950, la concesión data de 02/03/1950 y la publicación de 16/06/1950.
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“El procedimiento objeto de la presente patente suprime todos los inconvenientes citados anteriormente y permite obtener el l-2-dicloroeter mediante operaciones mucho más sencillas y cómodas, suprimiéndose la repetición de las cloraciones y sin necesidad de efectuar ninguna destilación (…)
El producto así obtenido es el 1-2-dicloroéter técnico, prácticamente libre de homólogos más clorados, con tal de que la cloración se verifique a temperaturas inferiores a 20º…”
Los demandantes exponen en la memoria un procedimiento sencillo y factible para obtener 1-2-dicloroéter, como producto intermedio necesario para la síntesis del sulfatiazol o 2-sulfanilamidotiazol.
“Con el l-2-dicloroeter obtenido según este procedimiento puede prepararse fácilmente y sin ningún inconveniente, el 2-sulfanilamidotiazol por reacción con la sulfourea…”
Bernardo y Antonio Monasterio Sánchez
En el año 1955, el 17 de febrero, se presenta ante el registro una solicitud de patente de introducción a favor de Bernardo y Antonio Monasterio Sánchez, de nacionalidad española, residentes en Barcelona, Paseo del General Mola 12, por “Un procedimiento de obtención de un compuesto de condensación partiendo de tres moléculas de sulfatiazol y tres de formaldehido”263.
Los derivados del formo-sulfatiazol o productos de condensación del formol con el sulfatiazol, son demasiado complejos:
“Es sabido que los productos de condensación del formol con el sulfatiazol son demasiado complejos para darles una fórmula definitiva., debido a que no tan solo se provoca la condensación en la posición N4 y N1, sino que los productos de condensación más sencillos en cada una de estas posiciones reaccionan nuevamente en ciertas condiciones (…)
Está comprobado que mientras los N1 sus derivados y sus sales sódicas son poderosos agentes anti-bacterianos, los N4 derivados tienen una escasa actividad anti-bacteriana…”
Si bien es verdad que esto demuestra que el formaldehido por sí solo no confiere a los derivados sus propiedades antibacterianas, sí se explicita en la memoria que la concentración efectiva en sangre de la mayor parte de las sulfamidas es del rango de 7 a 10 milígramos por ciento, mientras que en los N-formol derivados, y más concretamente en el derivado sulfatiazólico, es suficiente una concentración de 1 a 2 miligramos por ciento, siendo esto independiente de la dosis y de su forma de administración.
Los autores ponen de manifiesto que los derivados del formo-sulfatiazol, tienen un mecanismo de acción diferente:
263 AHOEPM, patente de introducción 220.193, a favor de Bernardo Monasterio Sánchez y
Antonio Monasterio Sánchez, en la memoria se explicita: “La presente memoria descriptiva consta de cinco hojas foliadas y mecanografiadas por una sola cara, componiendo un total de noventa y seis líneas, incluidas estas”. La solicitud está firmada en Madrid a 17/02/1955, la patente se autorizó el 29/03/1955 y su publicación data de 01/05/1955.
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“Es muy posible que la posición del grupo formaldehido en la molécula, en donde su contenido oscila entre el 11 y el 12% y de esta en los tejidos, juega un papel importante a causa de sus interacciones con los aminoacidos de los tejidos vivos de una parte y por otra, con las endo y exo toxinas de las proteínas bacterianas y el virus…”
Añadiendo que la estructura química que terapéuticamente resulta más activa corresponde a la formada por la condensación de tres moléculas de sulfatiazol con otras tantas de formol según la disposición:
Formil-sulfatiazol
Describen, a continuación, el método para la obtención del formil-sulfatiazol, haciendo reaccionar el sulfatiazol con el formaldehido bajo determinadas condiciones:
“Se dispone en un autoclave de acero inoxidable y capacidad de 100 lts., provisto de agitador, de 25 kg de sulfatiazol, 50 l de agua y 15 l de una solución acuosa de formaldehido preparada al 40%. Se pueden utilizar también formaldehídos o sustancias que desprendan formaldehido. Se cierra el autoclave y se eleva la temperatura hasta conseguir los 80ºC. Para mantener la deseada concentración de formaldehido en la solución a dicha temperatura, se eleva la presión hasta cinco atmósferas mediante aire o gas comprimido, con lo cual, la reacción es completa.
El producto obtenido se lava por filtración y se seca dando al final un polvo blanco insípido, insoluble en el agua y los ácidos y soluble en los álcalis, por descomposición, con un punto de fusión con descomposición por encima de los 200º C…”
Afirman los autores que las propiedades químicas y terapéuticas del formil- sulfatiazol obtenido son tan interesantes que no se ha dudado en solicitar la introducción de este método:
“Es tan interesante la reacción y técnica del proceso anterior, así como las propiedades químicas y terapéuticas del compuesto formil-sulfotiazol, que no se ha dudado en elaborar este en nuestra patria, pensando en las grandes ventajas que el producto ha de aportar y como consecuencia, da origen a la patente de introducción que se ha desarrollado…”
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Sociedad Española de Especialidades Fármaco-Terapéuticas S.A.
Con fecha 3 de junio de 1955 se solicita, para España, una patente de invención a favor de la empresa Sociedad Española de Especialidades Fármaco-Terapéuticas S.A., domiciliada en Barcelona, en la avenida de san Antonio María Claret 173, para proteger “Un nuevo procedimiento para la obtención de sulfamidas”264.
El objeto de esta invención es un procedimiento para la preparación de 1,3,4 tiodiazol-2-sulfamidas, partiendo de un núcleo heterocíclico tiodiazólico del tipo:
Los autores aportan con esta patente una simplificación del método de síntesis, que facilita el acortamiento del procedimiento, ya que se prescinde de productos intermedios:
“La novedad de esta patente de invención es el procedimiento mediante el cual se abrevia dicha síntesis, partiendo del disulfuro del Di-(R-amino-l,3,4 tiodiazol), prescindiendo de la obtención intermedia del 5-R-amino-l,3,4 tiodiazol-tiol y mediante una sola operación de cloración-oxidación con corriente de cloro, logramos directamente el sulfocloruro…”
según la reacción:
El sulfocloruro, por tratamiento con amoniaco acuoso, se transforma en sulfamida. Para una mejor comprensión se describe el método con un ejemplo de obtención de 5-acetil-amino-1,3,4-tiodiazol-2-sulfamida, como puede comprobarse en el expediente:
“Se procede a la preparación del di-(acetil-amino-1,3,4-tiazol)-disulfuro mediante el tratamiento de 100 g. de di-(amino-1,3,4-tiodiazol)-disulfuro, con 2.000 g de ácido glacial y 100 g de anhídrido acético, en un matraz con refrigerante de reflujo y agitador; calienta el reflujo durante 30 minutos, lo enfría y filtra y lava el residuo que, después de cristalizado, funde a 288º C con descomposición (…)
Conseguido el diacetilderivado, se pasa a la obtención del 5-acetil-amino- 1,3,4-tiodiazol-2 sulfocloruro, poniendo en un matraz provisto de un potente