En este grupo vamos a revisar aquellas patentes que, de un modo u otro, están relacionadas con la estructura orto-toluol sulfamida, la cual va a ser necesaria para la preparación del ácido orto-sulfamido-benzoico que nos va a producir un producto de interés creciente e interesantes aplicaciones: la sacarina.
Miguel Guila Perelló
Con fecha 2 de abril de 1946, Miguel Guila Perelló, presento solicitud de patente de invención por un “Procedimiento para la obtención industrial de sacarina”279. Partiendo de la reacción del tolueno con clorhidrina sulfúrica, el autor describe el procedimiento, enumerando las operaciones sucesivas, indicando en cada caso las condiciones y precauciones necesarias para conseguir la obtención industrial de sacarina u ortosulfimida benzoica.
Sacarina
“Se hace reaccionar tolueno con clorhídrina sulfúrica en autoclave refrigerado exteriormente; manteniendo la temperatura entre 10ºC bajo cero y 3ºC sobre cero, obteniéndose una mezcla de orto y para tolueno sulfocloruro (…) se separan los sulfocloruros del resto de líquidos ácidos vertiendo el contenido del autoclave en un recipiente que contiene mezcla refrigerante de hielo y sal, con lo que se consigue una temperatura entre 12º bajo cero y 4º sobre cero…” Después de separados los líquidos ácidos, se hace un lavado con solución salina helada y tras reposo de ½ a 7 horas, se consigue solidificar el derivado ‘para’, el cual es separado del ‘orto’ por centrifugación.
Atacamos, a continuación, el orto-tolueno-sulfocloruro con amoniaco o cloruro amónico, a temperatura entre 10º C y 30º C, así obtenemos la ‘orto’ y ‘para’ tolueno- sulfamida, las cuales separamos por filtración y posterior precipitación y recristalización. El siguiente paso sería la oxidación de la ortotolueno-sulfamida mediante permanganato potásico para obtener el ácido orto-sulfamido-benzoico:
“…se oxida la ortotolueno sulfamida mediante permanganato potásico para obtener el ácido ortosulfamidobenzoico, junto con ortotolueno sulfimida al reaccionar luego con el ácido clorhídrico; siendo la solución de permanganato saturada y a una temperatura de 20º a 30º; al final de la operación se filtra para separar e l bióxido de manganeso formado y se añade ácido clorhídrico 1:1 hasta que acuse un pH de 5 a 8…”
Por último, por evaporación, se reduce el volumen del líquido obtenido y, por enfriamiento posterior, conseguimos cristalizar la ortotolueno sulfimida, que
279
AHOEPM, patente de invención 173.226, a favor de Miguel Guila Perelló, de nacionalidad española, residente en Tarrasa (Barcelona), calle Torrente número 8. Consta la memoria descriptiva de cinco hojas mecanografiadas, escritas por una sola cara; está firmada en Barcelona a 02/04/1946, su concesión se produjo el 15/04/1946 y su publicación el 16/05/1946.
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recristalizada en acetona; a continuación es tratada con sosa caústica o carbonato sódico, lo que nos permite obtener sacarina comercial.
Coloma Giralt Domenech
Un “Nuevo procedimiento para la fabricación de la orto-toluol-sulfamida pura, necesaria en la obtención del ácido ortosulfimido-benzoico”280, fue presentado, para su protección, ante el registro, por Coloma Giralt Domenech. El procedimiento que se pretende proteger se refiere a la fabricación de un producto necesario para la fabricación de la sacarina u ácido ortosulfimido-benzoico; se trata de un método para la producción de orto-toluol-sulfamida, que proporciona un mejor rendimiento y mayor pureza de la sacarina obtenida. Se parte de la reacción del tolueno con la clorhidrina sulfúrica:
Separado el ortotolueno-sulfo-cloruro de la primera reacción se pasa a la transformación amídica del mismo, por tratamiento con amoniaco, según la siguiente ecuación química:
Dado que en el proceso de fabricación se arrastran, desde la primera reacción, isómeros e impurezas, se hace necesario purificar la sulfamida antes del tratamiento definitivo de su reacción de oxidación y obtención benzoada del producto.
El procedimiento que la autora preconiza, consiste esencialmente en que la sulfamida del orto-tolueno se disuelve al agua amoniacal en caliente y se filtra el líquido obtenido. Después se enfría la disolución y se neutraliza por medio del ácido clorhídrico o sulfúrico, con lo que la sulfamida tratada precipitará en estado de su total pureza, consiguiéndose de este modo un mejor rendimiento industrial en la pureza de la sacarina obtenida.
Julio Gómez D’Calderón y Fernando de Pedro Julve
En diciembre de 1947, Julio Gómez D’Calderón y Fernando de Pedro Julve, ambos de nacionalidad española y residentes en Barcelona, presentaron, para ser protegido ante el registro, “Un nuevo procedimiento de obtención de orto- sulfimidabenzoica de gran rendimiento”281. Proponen los autores un método alternativo
280
AHOEPM, patente de invención 179.972, por veinte años, a favor de Coloma Giralt Domenech, de nacionalidad española, residente en Badalona (Barcelona). La memoria descriptiva consta de tres hojas mecanografiadas, numeradas y foliadas por una sola cara. Se firmó en Madrid el 02/10/1947, se concedió el 03/10/1947 y fue publicada el 16/11/1947.
281
AHOEPM, patente de invención 180.769 presentada ante el registro el 03/12/1947, por Julio Gómez Calderón y Fernando de Pedro Julve; fue concedida el 04/12/1947 y publicada el 16/01/1948.
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al clásico procedimiento de Fahlberg para la obtención de la orto-sulfimida-benzoica, consiguiéndose la ciclación de la imida del ácido o-sulfamido-benzoico con mejores rendimientos.
El método sugerido parte del ácido antranílico, ácido o-amino-benzoico, que es un compuesto que se encontraba fácilmente en el mercado nacional, ya que se puede obtener de la ftalimida con lejía de hipoclorito, éste presenta, entre sus propiedades, un sabor dulce que hizo pensar, a la vista de su fórmula estructural, que podría servir de punto de partida para la obtención de la o-sulfimida-benzoica.
Ácido antranílico, ácido o-amino-benzóico
Por partirse de un derivado del benzeno, acido antranilico, que tiene ya sus dos sustituyentes en posición ‘orto’, no es posible la existencia del derivado ‘para’, siempre presente en cantidad variable en la orto-sulfimida-benzoica obtenida por el procedimiento de Fahlberg. Esto se traduce en una calidad de orto-sulfimida-benzoica que podemos calificar de ‘químicamente pura’.
Debido a la presencia, en la molécula del ácido antranílico, del grupo carboxilo (COOH) no hay que efectuar durante el proceso ninguna oxidación, lo cual evita el uso del permanganato potásico, materia prima de por sí escasa y de precio elevado. Se prescinde, en este procedimiento, del empleo del tolueno, por lo que no se grava el uso que de dicho hidrocarburo se hacía en las fábricas de explosivos. El rendimiento en orto- sulfimida-benzoica llega al 50-60% calculado sobre la primera materia más cara, el ácido antranílico, siendo su coste más bajo, según se puede apreciar en la práctica, del resultante de seguir los métodos usuales.
Rogelio Boix Güell
En enero de 1948, Rogelio Boix Güell presentó a registro una patente de invención para proteger “Un nuevo procedimiento para la obtención de sulfimida benzoica”282. En su intento de solventar los problemas del método clásico de Heyden, para la obtención de la sulfimida benzoica (sacarina), el autor presenta un camino alternativo.
Para la obtención de la sulfimida benzoica por el aludido método de Heyden, se precisa una instalación de maquinaria costosa esto, añadido a la peligrosidad del procedimiento, por el uso de productos cáusticos y corrosivos e incluso con riesgo de
Consta la memoria descriptiva de ocho hojas foliadas y mecanografiadas por una sola cara, con un total de doscientas cuarenta y una líneas; está firmada en Madrid.
282
AHOEPM, patente de invención 182.320, a favor de Rogelio Boix Güell, domiciliado en la calle Barcelona, número 86, 3º de Manresa (Barcelona). La memoria descriptiva está compuesta por once páginas foliadas y mecanografiadas por una sola cara; está firmada en Barcelona a 29/01/1948, la patente se concedió el 13/02/1948 y su publicación data del 01/04/1948.
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explosión en el momento de ser atacado el toluol por el ácido cloro-sulfónico283, y al ambiente de trabajo insalubre, antihigiénico, penetrante, pegajoso e insoportable del olor característico del toluol-sulfocloruro, hicieron plantearse al autor la necesidad de solventar estos problemas, presentando un procedimiento con el que evitar los inconvenientes expuestos y que, además de estar exento de peligros, utilizara una materia prima abundante284, no necesitara maquinaria especial y costosa e incluso consiguiese, a juicio del autor, un método mucho más rápido285 para la obtención de la citada sulfimida benzoica.
El nuevo procedimiento se basa en la capacidad de transformación de las aminas bencénicas (orto-toluidina, ácido antranílico y derivados) en ácidos sulfínicos, los cuales, por reacción con halógenos o agentes halogenantes (haluros de fósforo, hipocloritos, hipobromitos, cloruro de tionilo), van a originar los correspondientes sulfohalógenos bencénicos, que tratados con amoniaco o carbonato amónico, nos van a proporcionar las sulfonamidas.
En resumen, el ácido sulfínico libre o sus sales alcalinas se someten a la acción de un halógeno o agente halogenante, por ejemplo el cloro, bromo, pentacloruro de fósforo o cualquier otro, en determinadas condiciones de tiempo y temperatura, para obtener el sulfocloruro o sulfobromuro que, a su vez, se transforma en la sulfimida benzoica (sacarina), por amidación con amoniaco o carbonato amónico.
El inventor también plantea la posibilidad de conseguir sulfimida benzoica (sacarina), en una sola operación, disolviendo los ácidos sulfanílicos en amoniaco y haciendo entonces actuar el halógeno o agentes halogenantes sobre la mezcla. Asimismo, sugiere el uso de hidroxilamina en lugar de amoniaco para prescindir de la fase de sulfohalogenuro, obteniéndose la sulfimida benzoica directamente de los ácidos sulfínicos.
La memoria descriptiva finaliza con unos ejemplos ilustrativos, en los que pormenoriza los métodos para la obtención de la sulfimida benzoica a partir de distintas materias primas, tales como orto-toluidina, éster metílico del ácido aminobenzoico y ácido antranílico o ácido orto-aminobenzoico.
Vicente Conesa Andreu
A principios de 1950, Vicente Conesa Andreu entregó al registro una memoria para proteger “Un procedimiento de obtención de una sustancia edulcorante de
283 Estos productos básicos utilizados en el método de Heyden, toluol y anhídrido sulfúrico (del
que deriva el ácido clorosulfónico), competían también con el procedimiento para la obtención de explosivos por parte del Ejército, que los requería en una cuantía considerable.
284 Materia prima como el ácido antranílico, el cual podía obtenerse, a precios asequibles, vía
naftalina a anhídrido ftálico y a ácido antranílico.
285
Según el autor, para la obtención de 1 kg de sacarina por su método, se requiere un tiempo veinte veces menor que el utilizado por el clásico de Heyden.
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aplicación a usos terapéuticos, dietéticos e industriales”286, que, en su esencia, consiste en obtener la sal amónica de la sulfimida-orto-benzoica.
Desde que Hemsen y Fahlberg obtuvieron la sulfimida-orto-benzoica y este último la preparó en gran escala partiendo de los productos de destilación de la brea de hulla, no solo se fueron perfeccionando los métodos industriales de obtención, sino que también, a partir de ella, se obtuvieron una serie de nuevos derivados dotados de un poder edulcorante superior. El solicitante describe un procedimiento con el cual consigue, a su juicio, un compuesto con un poder edulcorante 700 veces superior al del azúcar de caña y que, además, es soluble en agua y en alcohol.
El procedimiento parte de la brea de hulla, la cual, al ser tratada con ácido sulfúrico de Nordhausen, nos proporciona los ácidos ‘orto’ y ‘para’ sulfónicos de composición CH3-C6H4-SO3H.
Para obviar la posterior separación de los compuestos ‘orto’ y ‘para’ con el uso del tricloruro de fósforo, el autor prefiere proceder a la oxidación previa del grupo metílico de los compuestos toluénicos contenidos en las breas, por cualquiera de los procedimientos clásicos; así consigue un carboxilo antes de la introducción del grupo sulfo, evitando, de esta manera, la formación y posterior separación del cloruro para- toluolsulfónico. En esta etapa, pasa una corriente de gas amoniaco seco en aparato cerrado, para obtener la amida CH3-C6H4-SO2NH2, la cual, por oxidación subsiguiente en presencia de lejía de potasa y en caliente, nos permite obtener la sal potásica del ácido orto-sulfamin-benzoico.
Esta sal potásica, tratada con ácido clorhídrico en agitación y en frío, forma el ácido libre COOH-C6H4-SO2NH2, el cual, tras reposo de una a dos semanas en sitio fresco, se transforma espontáneamente en sulfimida-orto-benzoica.
La sulfimida-orto-benzoica obtenida se pone en suspensión en agua fría y en aparato cerrado y se somete, bajo determinadas condiciones de presión, temperatura, agitación-reposo y tiempo, a la acción del amoniaco, hasta conseguir la saturación de la solución acuosa. Conseguiremos de este modo la sal amónica de la sulfimida-orto- benzoica en forma de cristales blancos, solubles en agua y en alcoholes etílico y metílico.
Laboratorios Morató, S.L.
Al objeto de conseguir los derechos de explotación exclusiva en España y sus dependencias, los Laboratorios Morató S.L.287, presentaron ante el registro una solicitud
286
AHOEPM, patente de invención 191.199, presentada el 13/01/1950, a favor de Vicente Conesa Andreu, de nacionalidad española, residente en Barcelona, calle Dos de Mayo nº 496 bis. Está firmada en Madrid el 13/01/1950. En la ficha del archivo, consta como fecha de concesión el 14/01/1950 y la de su publicación el 01/03/1950.
287
Según consta en el expediente, los Laboratorios Morató S.L. estaban ubicados en Barcelona, calle Padre Claret 51-53 (AHOEPM, patente 197.511).
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de patente de introducción por “Un procedimiento de obtención de ácido ciclohexil- sulfámico y de sus correspondientes sales para su utilización como edulcorantes”288.
En la memoria descriptiva, el autor va desarrollando y describiendo los pasos necesarios para la obtención del ácido ciclohexil-sulfamídico y de sus correspondientes sales, para su utilización como edulcorante:
“Conociéndose el poder edulcorante de las sales del ácido ciclohexilsulfámico, cuyo sabor es mucho más dulce que el del azúcar, sin dejar sabor amargo, ni metálico como otros edulcorantes de síntesis. El solicitante expone un método de obtención partiendo de la ciclohexilamina obtenida por cualquiera de los procedimientos conocidos (…)
La ciclohexilamina se sulfona con ácido clorosulfónico o alguna de sus sales, o con anhídrido sulfúrico. La sulfonación se realiza disolviendo la ciclohexilamina en un disolvente orgánico adecuado como el cloroformo (si la sulfonación se realizara con anhídrido sulfúrico, se usaría piridina o dioxano como disolventes) (…)
Luego se separa el disolvente por evaporación y el residuo se trata con solución acuosa de un hidróxido o carbonato alcalino o alcalino-terreo (…)
Para obtener la sal correspondiente del ácido ciclohexilsulfámico, se separa la amina por evaporación (preferentemente al vacío) y se deja cristalizar el líquido acuoso (…)
Para separar el cloruro sódico que se forma cuando se utiliza hidróxido, carbonato o bicarbonato sódico, se trata la solución con alcohol y luego se filtra y concentra (…)
Finalmente, el producto se recristaliza con agua y en esta forma queda cerrado el proceso y se da por terminada la fabricación del producto, con las propiedades edulcorantes perseguidas…”
Sociedad Española de Especialidades Fármaco-Terapéuticas, S.A.
Será ya en el año 1957, cuando la Sociedad Española de Especialidades Fármaco-
Terapéuticas S.A., presente una memoria descriptiva para proteger, por veinte años,
“Un procedimiento para la preparación de un producto sulfamídico”289. Los autores describen en la memoria el procedimiento de obtención de este compuesto toluen- sulfamídico, explicando los pasos seguidos detalladamente:
‘La presente Patente de Invención, se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto sulfamidico de la siguiente fórmula:
288
AHOEPM, patente de introducción 197.511, a favor de la firma Laboratorios Morató S.L. La memoria descriptiva consta de cinco páginas foliadas y mecanografiadas por una sola cara, está firmada en Madrid a 21-IV-1951, concedida el 10-XI-1951 y publicada el 16-XII-1951.
289
AHOEPM, patente de invención 236.417, presentada a favor de la Sociedad Española de
Especialidades Fármaco-Terapéuticas S.A., ubicada en Barcelona, en la avenida san Antonio María Claret
173. La memoria, que consta de cinco hojas, está firmada en Madrid, a 08/07/1957; se concedió el 30/09/1957 y fue publicada el primer día del año siguiente, el 01/01/1958.
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o sea el 1-para-metilbencen- sulfonil-3n-butilurea, o paratoluen sulfonil-3n butilurea (…)
Los procedimientos que conducen a la realización del citado cuerpo toluensulfamídico, pueden ser varios; pero consideramos que el del objeto de esta Patente, es el que reúne las mejores ventajas en rendimiento, así como en la obtención industrial, por utilizar sistemas y productos de posible alcance en nuestro país (…)
Nuestro procedimiento consiste en partir de la para-toluensulfonamida, producto industrial de fabricación nacional y materia prima en la fabricación de la sacarina, transformándola en un primer tiempo en para-toluensulfonurea:
y, sucesivamente condensando esta para-toluensulfamida con el clorhidrato de n-butilamina, se obtiene la para-toluensulfonil-3n-butilurea:
Esta condensación puede hacerse tanto en presencia de un disolvente anhidro y calentando a reflujo, a presión normal o bien en autoclave, así como por fusión directa de ambos productos a una temperatura adecuada…”