Data Source Access Operators

Dolor Intenso Leve

Exploración Caliente, blanda, sensible

Caliente, consistente, inestable

Movilidad articular

Marcada limitación Completa o ligeramente disminuida en los límites del recorrido

Contractura En flexión (posición antiálgica)

No

Balance muscular

Inferior a 3 Prácticamente normal

Respuesta a tratamiento Responde rápidamente a la administración de tratamiento hematológico sustitutivo. Escasa respuesta a medicación analgésica o anti-inflamatoria No responde rápidamente a tratamiento hematológico sustitutivo. Responde a corticoides o anti-inflamatorios

1.4.2.1.3. Modelo experimental de sinovitis hemofílica en ratón

En este modelo la sinovitis hemofílica se caracteriza por seis cambios histológicos principales: hiperplasia sinovial, vascularización, cambio de la coloración por la hemosiderina, presencia de sangre (eritrocitos), formación de vellosidades y erosión del cartílago.354

A los 14 días de producir un sangrado masivo articular este se resuelve aunque los tejidos sigan teniendo color marrón por la hemosiderina y el espacio articular se llene de un infiltrado celular

inflamatorio denso básicamente formado por células mononucleares. También es evidente una hiperplasia vascular. La superficie articular es irregular con formación de pannus. El hueso subyacente es además dismórfico. Tras 30 días se produce una marcada erosión del cartílago y del hueso subcondral. Estos rasgos indican que los cambios a largo plazo típicamente observados en los pacientes con artropatía hemofílica avanzada pueden ser evidentes tras un solo hemartros masivo.

1.4.2.2. Destrucción del cartílago

Se ha demostrado que el hemartros recurrente en la hemofilia conduce a la destrucción articular.202,361 Sin embargo no se conoce una relación directa entre el número de hemartros objetivables y la gravedad de la artropatía, ya que no existe evidencia que indique qué cantidad de sangre o cuántos sangrados son necesarios para desarrollar dicho daño articular o qué papel juegan las hemartrosis subclínicas.30,202,298

1.4.2.2.1. Patogenia del daño cartilaginoso

La destrucción del cartílago resulta de la producción de enzimas y citocinas por las células inflamatorias que han infiltrado la membrana sinovial. Además, esto se ve favorecido por la distensión mecánica de la cápsula articular y el aumento de la presión intra-articular causada por la presencia de sangre, lo que induce a la apoptosis de los condrocitos y a la inhibición de la síntesis de proteoglicanos.299 El cartílago es entonces incapaz de restaurar la síntesis de matriz cartilaginosa, conduciendo a un daño articular de larga duración.180

Los conocimientos actuales, indican que la destrucción del cartílago articular parece desencadenarse por un doble mecanismo, los productos de la inflamación sinovial y el efecto lesivo directo de la sangre sobre los condrocitos:299

1. Por un lado, los depósitos de hierro en la sinovial como producto de degradación tiene la capacidad de atraer células inflamatorias que producen enzimas y citocinas capaces de destruir el cartílago articular, e inhibir la formación de matriz cartilaginosa.230

2. Por otro lado, también se ha sugerido que la sangre tiene un efecto lesivo directo sobre el metabolismo de los condrocitos, independientemente de los cambios sinoviales; así el daño en el cartílago y la sinovitis crónica pueden coexistir.286 _{Estudios in vitro}

muestran cambios irreversibles en la actividad metabólica de los condrocitos tras una corta exposición a la sangre. Dicha exposición sanguínea de unos 4 días (lo que tarda una reabsorción natural en una articulación humana), produce una inhibición transitoria (de unos 16 días) de la síntesis de proteoglicanos y un desequilibrio en el recambio (turn-over) de la matriz extracelular.145,151 ,299

Estudios recientes muestra que el cartílago inmaduro es más susceptible al daño producido por la sangre que el cartílago maduro.146 Inicialmente, lo que ocurre es una pérdida progresiva del cartílago hialino, fundamentalmente a nivel de los márgenes articulares. Conforme avanza la enfermedad, se produce estrechamiento del espacio articular, osteofitosis, esclerosis subcondral, quistes óseos y deformidad articular.56 _{Con el tiempo, se}

desarrolla una artrosis incapacitante que tiene como resultado final una articulación fibrótica y destruida.

Clínicamente aparece una articulación voluminosa, dolorosa, con limitación del arco articular y en ocasiones deformidad; típicamente va acompañada de hipotrofia muscular.121 Otras complicaciones a largo plazo son la deformidad articular, la necrosis avascular, la condrocalcinosis y la artrosis precoz. Es conocido que no existe relación entre los hallazgos clínicos y las alteraciones radiológicas.

1.4.2.2.2. Cual es el primer acontecimiento: ¿Los cambios sinoviales o el daño del cartílago?

Inicialmente se pensó que los cambios sinoviales precedían al daño articular. Entre los hallazgos que apoyan dicho concepto se encuentra que las enzimas lisosómicas y citocinas producidas por el tejido sinovial inflamado dañan al cartílago.203 Sin embargo, hallazgos experimentales recientes indican que la sangre intra- articular puede tener un efecto dañino directo sobre el cartílago, previo e independiente de cualquier daño sinovial. Por lo tanto el daño articular puede ocurrir antes de la inflamación sinovial. Los datos que se mencionarán a continuación resumen los hallazgos experimentales in vitro e in vivo que apoyan este último concepto.

• Datos in vitro

Se han demostrado una inhibición de la formación de la matriz cartilaginosa (valorada por la síntesis de proteoglicanos) y un aumento de la liberación de los componentes de la matriz (valorada por la liberación de glicosaminoglicanos) dependientes de la concentración de sangre total y del tiempo de exposición a la misma. Dichos efectos, que se mantiene durante más de 10 días, aparecen cuando la concentración de sangre total es del 10% o superior o cuando el tiempo de exposición a la misma es de dos días o más (siendo máximos cuando dicha concentración es del 50%, durante 4 días). La adición de hematíes o de células mononucleares (aislados) induce efectos similares a los de la sangre total, aunque de una forma menos potente.142,180 Todos estos efectos adversos son parcialmente prevenidos por la N-acetilcisteína, lo que sugiere la implicación de metabolitos de oxígeno en el proceso.180,296

La apoptosis de los condrocitos parece ser responsable de su incapacidad para restaurar la síntesis de proteoglicanos durante la recuperación, tras un periodo corto de exposición a la sangre, conduciendo finalmente a la degeneración y a la destrucción

articular. De hecho, una exposición corta del cartílago a la sangre total o a células mononucleares más hematíes triplica el aumento de la apoptosis de condrocitos (con respecto a lo normal). La apoptosis condrocítica se explica por la acción complementaria de las células rojas (sangre directa) y las mononucleares (células inflamatorias). Lo que tiene lugar es una conversión de los metabolitos de oxígeno producidos por los condrocitos (mediada por las citocinas) en radicales hidroxilo tóxicos, catalizada por el hierro de los hematíes, que lleva a la muerte de los condrocitos.296

• Datos in vivo

Para confirmar los datos in vivo, se inyectaron dos veces las rodillas derechas de perros con sangre autóloga en los días 0 y 2.180,295 En el día 4 se observó una reducción del contenido y de la síntesis de proteoglicanos en la matriz cartilaginosa. También se observó un aumento de la liberación de proteoglicanos y una gran cantidad de colágeno desnaturalizado (en comparación con las rodillas izquierdas que sirvieron de control). En el día 16, la síntesis y la liberación de

proteoglicanos aumentaron significativamente, aunque

permanecieron bajas. Sin embargo, nunca más se detectó efecto positivo sobre el colágeno.

El tejido sinovial mostró signos de inflamación tanto en el día 4 como en el día 16. 295 Teniendo en cuenta que los cambios del cartílago ya eran evidentes en el día 4, parece que el efecto directo de la sangre sobre el cartílago precede al efecto indirecto que ocurre vía inflamación sinovial.

Todos los datos experimentales demuestran que la sangre produce un efecto dañino directo sobre el cartílago. Dichos datos, no contradicen el concepto de que el daño cartilaginoso también puede ser inducido por la sinovial. Aunque el número de episodios hemorrágicos requeridos para causar un daño irreversible en el cartílago no se conoce, los resultados experimentales corroboran los

hallazgos clínicos de que un pequeño número y posiblemente un solo episodio en la infancia antes de comenzar el tratamiento profiláctico podría producir daño articular tras una década o más.100

Por tanto, la artropatía parece ser multifactorial y estar mediada por la inflamación sinovial y la degeneración cartilaginosa.299 Ambos procesos parecen ir en paralelo y aunque influye el uno sobre el otro, probablemente no sean dependientes (Figura 9). Esto indica que es necesario dirigir nuestros esfuerzos hacia la prevención de los sangrados intra-articulares clínicos y subclínicos. 190

Distensión