Development of Modelling Objectives

Se han descrito (tabla 8) diferentes métodos bien estandarizados.

A pesar de que el depósito del aerosol es más periférico durante la nebulización a volumen corriente que con el dosímetro, en adultos los 2 métodos proporcionan resultados equivalentes162

En niños pequeños es más fácil de usar la nebulización a volumen corriente y la repetibilidad es mayor.

Se debe tener en cuenta en los distintos estudios el débito del nebulizador y las características del aerosol, pues puede hacer que los estudios no sean comparables (sus valores absolutos de PC o PD).

2.6.2.- Comparación entre las pruebas directas e indirectas

Se han utilizado más frecuentemente las técnicas directas, especialmente con histamina y metacolina, sobre todo el método de la inhalación a volumen corriente durante dos minutos, o la técnica del dosímetro. Ello ha dado resultados comparables de PD20 o PC20, contando siempre con una adecuada calibración.

Las técnicas directas con metacolina o histamina, tomando el punto de corte en 8-16 mg/ml, son altamente sensibles para la detección de hiperrespuesta bronquial en laboratorios de función pulmonar para asma clínica (pacientes son síntomas en los días previos), siendo algo menos sensibles desde el punto de vista epidemiológico (pacientes con síntomas en el último año). Por el contrario, la especificidad y valor predictivo positivo de estas pruebas de broncoprovocación para los síntomas de asma

son más bajos. Sólo si el punto de corte fuese inferior, p.e PC20 ≤ 1 mg/ml, la especificidad aumentaría mucho, -disminuyendo la sensibilidad- permitiendo que la prueba confirmase la enfermedad.

Por tanto las pruebas de broncoprovocación realizadas con estímulos directos, excluyen muy bien la enfermedad en la población sospechosa de asma derivada al laboratorio de función pulmonar, pero no son muy útiles para: detectar broncoconstricción provocada por ejercicio, diferenciar el niño asmático del normal (que puede presentar hiperrespuesta bronquial) con un punto de corte alto, y distinguir el asmático de otras enfermedades con limitación crónica al flujo aéreo.

Las técnicas indirectas163, por el contrario, tienen mayor especificidad (confirman el diagnóstico de asma), diferencian bien los niños con asma de los que presentan otra patología respiratoria119,164 y pueden ser más útiles para el seguimiento de la enfermedad, porque se relacionan mejor con los parámetros de inflamación bronquial. Por tanto pueden ser más útiles para valorar la respuesta de un paciente al tratamiento con corticoides inhalados y/o con leucotrienos. Por otro lado cada vez son más utilizadas para estudios epidemiológicos de prevalencia de hiperrespuesta bronquial, ya que la población prefiere hacer pruebas de broncoprovocación con estímulos más “fisiológicos”, como el ejercicio o la inhalación de suero salino, que con estímulos farmacológicos.

La seguridad de ambos tipos de pruebas de broncoprovocación es muy alta habiendo pocas reacciones indeseables declaradas en ambos grupos153,154.

2.6.3.- Repetibilidad de las medidas

A corto plazo, la repetibilidad está relacionada con factores técnicos (tabla 9). A largo plazo, de semanas a años, factores clínicos y biológicos juegan un papel en la variabilidad. Esta se ha demostrado tanto en pacientes con asma como en sujetos sanos. Los factores ambientales que influyen en el nivel de reactividad bronquial contribuyen a estas variaciones (tabla 10).

En cuanto a los factores técnicos que afectan la repetibilidad a corto plazo de las pruebas de broncoprovocación, están el flujo, el tipo de dispositivo, el tiempo de nebulización y el tipo de nebulización.

Las partículas inhalables, se producen por atomización de la solución con aire comprimido,.

La penetración del aerosol en las vías aéreas depende de diversos factores:

- El tamaño de las partículas, que es distinto según el nebulizador. Se deben generar partículas respirables para que la fracción pulmonar disponible de una

dosis dada sea la óptima. Para ello el diámetro de la masa aerodinámica debe situarse entre 1 y 3,5 micras. Las partículas de mayor diámetro, se depositarán principalmente en la faringe, no llegando a su zona diana que es el bronquio. - El flujo: para originar partículas respirables debe estar entre los 6 y los 8 L/min.

El débito del aerosol indica la cantidad de aerosol disponible por unidad de tiempo para ser inhalado.

En cuanto al tipo de nebulización, se describen dos formas: intermitente (usando un dosímetro) y continua, en la que el aerosol se produce con un nebulizador de flujo continuo. El método fue descrito por Juniper EF y Cockcroft DW165 en 1994.

En este último caso, la American Thoracic Asociation recomienda un nebulizador que proporcione un diámetro de masa media aerodinámico de 1-3,6 micras con una presión de 50 psi (3,45 barr) al flujo necesario según calibración del nebulizador, para proporcionar un débito de 0,13 ml/min ± 10%153,165

.

Juniper y cols. aconsejan un nebulizador tipo Wright o en su defecto un Hudson, o un Bennet Twin165.

En cuanto al tiempo de inhalación debe ser exacto, ya que se ha comprobado que pasado éste la concentración del vial se incrementa en un 10%. En la prueba de broncoprovocación con metacolina, se inhalan las concentraciones vistas del agonista mediante mascarilla facial durante dos minutos, con respiración en reposo (a volumen corriente).

Tabla 9. Factores técnicos que afectan la repetibilidad a corto plazo de las pruebas de broncoprovocación

Aerosoles (metacolina, histamina, etc)

Flujo del gas conductor El tamaño de la partícula influye en el lugar de depósito: mayor de 5 micras en vías altas, menor de 1 micra es exhalado

Dispositivo Nebulizadores tipo jet pueden tener distintas características

Tiempo de nebulización A mayor tiempo, menor temperatura y mayor concentración del aerosol en los nebulizadores, lo que incrementa la respuesta

Patrón respiratorio Mayor deposición periférica con respiración a volumen corriente ( a inspiración máxima); ello no tiene repercusión en estudios poblacionales.

Vía nasal, versus oral (mascarilla) afecta la dosis de 2 a 4 veces

Pruebas de broncoprovocación indirectas

Ejercicio Ventilación minuto, duración del ejercicio, condiciones ambientales, refractariedad transitoria

Hiperventilación Temperatura y humedad del aire; refractariedad

Provocación osmótica Duración y tonicidad del aerosol; refractariedad

Medida de función pulmonar La repetibilidad de la prueba de función pulmonar y del efecto broncodilatador de la inhalación máxima durante una broncoconstricción inducida son críticos

2.6.4.- Influencia ambiental sobre la reactividad bronquial

A largo plazo (semanas o años), se ha observado una marcada variación en el nivel de reactividad bronquial tanto en sujetos normales como asmáticos. Los diversos factores ambientales (tabla 10), podrían contribuir a esta variación.

2.6.4.1.- Exposición a alergenos

La exposición a alergenos en individuos sensibles, incrementa la reactividad bronquial. Así los sujetos sensibles, durante la época polínica118presentan una menor dosis de provocación (PD20). Esto es clínicamente importante y además explica la variabilidad de reactividad bronquial en algunos pacientes. Además se ha observado que la sensibilización a un alérgeno puede afectar a la respuesta de otros estímulos 166

2.6.4.2.- Infecciones víricas

Las infecciones respiratorias por virus, pueden producir un aumento en la reactividad de las vías aéreas167,168 tanto en niños asmáticos atópicos como en preescolares independientemente de la atopia 52.

Hay dos observaciones que demuestran la relación entre infecciones víricas y el estado de hiperrespuesta bronquial:

- Sujetos normales pueden presentar una hiperrespuesta bronquial transitoria inducida por virus. Asimismo, se ha visto que hay adultos que presentan historia de sibilantes inducidos por virus sin ninguna base atópica

- Los niños que han presentado infección por VRS, tienen hiperrespuesta bronquial que se prolonga durante la infancia169. Clínicamente se ha visto que hay un amplio grupo de niños que solo presentan sibilantes en las infecciones víricas, estando asintomáticos entre los episodios, lo que va en contra de que tengan una base inflamatoria. Estos niños no responden bien al tratamiento corticoideo.

Los mecanismos que explicarían la hiperrespuesta bronquial inducida por virus incluyen170,171:

- Daño de las células epiteliales.

- Liberación de citoquinas proinflamatorias y otros mediadores. - Producción de IgE virus específica.

- Expresión de moléculas de adhesión

- Disminución de la actividad de los receptores beta. - Infección vírica crónica persistente.

El efecto del tabaco puede ocurrir tanto con la exposción intra útero como durante la infancia por inhalación pasiva. Así se ha relacionado tanto con el incremento de sibilantes transitorios37, especialmente en varones, como con el incremento del riesgo de sensibilización atópica.

Parece que el tabaco incrementaría la reactividad bronquial (sin necesidad de provocar broncoconstricción) tanto en sanos como en enfermos.

2.6.4.4.- Localización y etnia

Parece que la ciudad de nacimiento así como el área de residencia influyen en el grado de reactividad bronquial como observa el grupo de Peat en el estudio longitudinal llevado a cabo en Nueva Zelanda116.

2.6.4.5.- Polución

Experimentalmente muchos gases (óxido de nitrógeno, ozono) pueden provocar respuestas de hiperrespuesta bronquial e inflamación bronquial. El efecto directo de la polución es más difícil de demostrar.

Tabla 10. Factores ambientales de riesgo para el incremento de la reactividad bronquial

Determinantes a largo plazo Determinantes a corto plazo

PERINATAL

Bajo peso al nacer Tabaquismo materno Lugar de nacimiento Mes de nacimiento Grupo étnico LACTANTE Exposición a alergenos (ácaros,mascotas)