DISCUSSION

Una de las principales consecuencias de la disfunción vascular es la aterosclerosis. La aterosclerosis y las ECV asociadas son las principales causas de mortalidad en países desarrollados.

La aterosclerosis constituye un proceso inflamatorio crónico que se caracteriza por la formación de placas ateromatosas (ateromas), engrosamiento de la pared

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arterial y estrechamiento de la luz vascular. Es el resultado de un proceso complejo y multifactorial que se produce a nivel de la intima arterial como consecuencia de una disfunción endotelial. Las placas contienen un núcleo rico en lípidos separado del lúmen vascular por una capa fibrosa compuesta de CMLV y fibras de colágeno intersticiales (Davies, 1996; Ross, 1999; Lusis, 2000; Libby y col., 2002).

Se han propuesto numerosos factores de riesgo de aterosclerosis: dislipidemia y elevada concentración en plasma de colesterol LDL, homocisteinemia, estrés oxidativo y presencia de especies reactivas del oxígeno, tabaquismo, hipertensión, diabetes mellitus, alteraciones genéticas, infecciones por microorganismos tales como herpesvirus o Chlamydia pneumoniae y combinación de estos u otros

factores.

Esta enfermedad afecta principalmente a regiones discretas de arterias musculares y elásticas de mediano y gran calibre. La localización de las placas ateromatosas se correlaciona positivamente con regiones que se caracterizan por tener un patrón de flujo sanguíneo complejo, principalmente en las bifurcaciones y curvaturas arteriales (Gimbrone y col., 2000; Matharu y col., 2006).

4.1. Proceso de formación de la placa ateromatosa

La enfermedad vascular se inicia con una injuria endotelial que conduce a una disfunción y posterior estimulación endotelial. Exisen dos hipótesis acerca del origen de dicha injuria, la “hipótesis lipídica” que le atribuye a la hiperlipidemia

un rol determinante en el inicio de la enfermedad, y la “hipótesis inflamatoria”

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el estrés oxidativo representa un estímulo temprano para la formación de la placa (Ross, 1999). La fase temprana de generación de la lesión ateromatosa se caracteriza por una reducción de la síntesis de moléculas vasoactivas (NO y prostaciclinas) y aumento de la expresión de CAMs por el endotelio activado, lo cual origina el reclutamiento de leucocitos sobre la pared vascular y su internalización en la túnica íntima del vaso afectado (Li y col., 1994; Ross, 1999). Las plaquetas juegan un papel importante en el inicio y desarrollo de la aterosclerosis. La repuesta inicial al daño vascular es la adhesión de plaquetas al endotelio activado por la injuria. Se forman puentes entre las integrinas plaquetarias y las proteínas endoteliales como P-selectina, fibronectina, colágeno, FvW. El progreso de la lesión conduce a una mayor adhesión y agregación plaquetaria. A su vez las plaquetas activadas liberan citoquinas que promueven el reclutamiento de monocitos y su activación a macrófagos (Steinhubl y Moliterno, 2005; Giovanni y Patrono, 2007). El reclutamiento de leucocitos sobre la pared vascular comprende múltiples etapas (Galkina y Ley, 2007): inicialmente ocurre una interacción primaria débil y “rodamiento” de los leucocitos sobre el endotelio

activado, donde intervienen entre otras las CAMs P- y E-selectina (Hidalgo y col., 2007; Zarbock y col., 2007), luego tiene lugar una adhesión celular más firme, y finalmente se produce la migración de los leucocitos hacia el espacio subendotelial de la túnica íntima (Springer, 1994; Ley y col., 2007) (Esquema 1A).

El contenido de lípidos presentes en plasma juega un rol importante en la patogénesis de la aterosclerosis, en especial las LDL (Brown y col., 2006). El endotelio disfuncional incrementa la captación de colesterol LDL, las cuales pueden ser modificadas por oxidación, glicosilación, asociación con proteoglicanos, etc., y representan una de las mayores causas de injurias al endotelio (Khoo y col.,

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1992; Navab y col., 1996; Steinberg, 1997). Los leucocitos que así migraron se activan y expresan citoquinas proinflamatorias y receptores adecuados para la captación de lípidos modificados y transforman su fenotipo para convertirse en macrófagos cargados de lípidos o “células espumosas” cuyo depósito en la íntima

arterial genera el núcleo necrótico del ateroma. Las citoquinas liberadas por los macrófagos inducen la migración de CMLV desde la túnica media hacia la íntima donde se estimula su proliferación. La liberación de citoquinas proinflamatorias desde las lesiones más tempranas crea un efecto de retroalimentación positiva, reclutando más leucocitos desde la circulación y tejidos adyacentes y estimulando una mayor migración y proliferación de CMLV hacia la túnica íntima (Ross, 1999) (Esquema 1B).

Cuando la lesión progresa, se desarrolla una capa fibrosa formada por CMLV y matriz que recubre el núcleo necrótico de la placa constituído por leucocitos, lípidos, matriz y detritus celular. Esta capa fibrosa separa el lumen de la lesión, la cual se expande debido al continuo ingreso y acumulación de macrófagos. El núcleo necrótico resulta de la actividad proteolítica de los macrófagos, acumulación de lípidos y necrosis/apoptosis de las células presentes (Ross, 1999) (Esquema 1C).

El continuo influjo de macrófagos y su activación genera una inestabilidad de la placa. Los macrófagos activados liberan enzimas hidrolíticas que degradan la matriz originando hemorragias de la microvasculatura desarrollada en la lesión. Esto desencadena la formación de trombos que puede resultar en la oclusión del vaso (Ross, 1999) (Esquema 1D).

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Esquema 1. Proceso de formación de la placa ateromatosa. Adaptado de Ross, 1999.

Injurias químicas o mecánicas causan desdiferenciación de las CMLV, disminución de las propiedades contráctiles e inducción de un fenotipo proliferativo y frecuentemente móvil. (Ross, 1993; Pauly y col., 1994). Se ha propuesto que en la placa ateromatosa el tejido vascular es más susceptible a la apoptosis. La muerte celular en aterosclerosis fue sugerida por primera vez en 1858 por R. Virchow, padre de la patología celular. Él sugería que las placas estaban formadas por células que se replicaban y luego morían. La inducción de apoptosis depende del

A. Disfunción endotelial B. Acumulación de lípidos en la íntima

C. Formación de una lesión avanzada D. Placa fibrosa inestable

Acumulación

de macrófagos Formación del núcleo necrótico Formación de la capa fibrosa Hemorragia de los microvasos Placa fibrosa más fina Ruptura de la placa Migración

de CMLV espumosas Células Células T Adhesión/ agregación plaquetaria Permeabilidad

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estadio de la placa, su localización y el tipo celular involucrado (Isner y col., 1995; Hegyi y col., 1996).

Por consiguiente, los procesos de apoptosis, adhesión celular, diferenciación, proliferación y migración celular, juegan un rol clave en la enfermedad vascular.