La relación entre la exposición a la luz solar y las lesiones de LEC está demostrada por su tendencia a aparecer en piel foto-expuesta. Las lesiones fotoinducibles son más frecuentes en LECS, seguidos de lupus túmido (LET) y LED. La luz solar no solo agrava el LEC, también incita o empeora los síntomas sistémicos en pacientes con LES, en quienes se describe fotosensibilidad en más de un 73%.38
Tabla 1. Fármacos que se han relacionado con lupus eritematoso cutáneo
Tipo de LEC Fármacos
LECS Ácido valproico, anticonceptivos orales, antihistamínicos (cinarizina, ranitidina, tietilperazina), β-bloqueantes (acebutolol, nadolol), inhibidores de la enzima convertidora de angiotesina (IECA) (captopril, cilazapril), bloqueantes de los canales de calcio (nifedipina, verapamil), carbamazepina, cloropromazina, docetaxel,
fenilbutazona, fenolftaleína, griosefulvina, hidralacina,
hidroclorotiazida, isoniacida, α- y β-interferon, inhibidores de los TNF, leflunomida, naproxeno, oxprenolol, d-penicilamina, fenitoína, piroxicam, procainamida, inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, lansoprazol, pantoprazol), espironolactona, estatinas (pravastatina, simvastatina), litio, metildopa, minoxidilo oral, naproxeno, nitrofurantoína, ondasentrón, oxcarbacepina, oximorfona, paclitaxel, pentobarbital, penicilamina, praziquantel, probenecid, prometacina, propiltiouracilo, quinidina, ranizumab, rifambutina, rifampicina, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulfonilureas (gliburida), tamoxifeno, terbinafina, tetraciclinas (tetraciclina, minociclina), ticlopidina, tiotropio, valsartan, vancomicina, vitamina E.
LED Etarnecept, infliximab, uracil-tegafur (UFT), voriconazol
Lupus perniótico Anti-TNF, terbinafina
Lupus túmido IECA, bupropión, terapia antiretroviral, hidroclorotiazida
LEC: Lupus eritematoso cutáneo; LECS: Lupus eritematoso cutáneo subagudo; LED: Lupus eritematoso cutáneo discoide TNF: Factor de necrosis tumoral
Estas observaciones clínicas han sido apoyadas por varios estudios experimentales en modelos murinos. La exposición repetida a los UVB puede acelerar el inicio de lupus sistémico en ratones autoinmunes BXSB, induciendo la liberación de autoantígenos, promoviendo la producción de anticuerpos y la muerte temprana.39 En ratones diabéticos no obesos (NOD) propensos a enfermedades autoinmunes, los UVB pueden inducir anticuerpos antinucleares (AAN).40 Así mismo, en sangre periférica de pacientes con LES, la radiación UV aumentó la expresión de ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de gadd45A en linfocitos T CD4, lo que reduce la metilación global del ácido desoxirribonucleico (ADN), disminuyendo así el silenciamiento epigenético de los genes; y un aumento del ARNm de CD11a/CD70, lo cual se acompañó de un aumento de autorreactividad y un exceso de estimulación de linfocitos B.41
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La inducción de las formas cutáneas de LE se ha definido en el espectro del rango UVB (290-320nm) y UVA (320-400nm). Los UVA penetran a través de la epidermis y dermis, y es débilmente absorbido por biomoléculas. Por el contrario, los UVB no penetran mucho más allá de la epidermis y son fuertemente absorbidos por ADN y proteínas. Los efectos biológicos de las radiaciones UV se detallan en la tabla 2.
Tabla 2. Efectos biológicos de las radiaciones ultravioleta
Características Ultravioleta B Ultravioleta A
Absorción por moléculas ADN, aminoácidos,
melanina, ácido urocánico Melanina
Daño directo sobre ADN Aumentada Mínima
Producción de radicales
libres Mínima Aumentada
Profundidad de
penetración Epidérmica Dérmica
Efectos epidérmicos
Engrosamiento del estrato córneo, apoptosis intermedia y retardada, transcripción y liberación de citocinas y reorganización del citoesqueleto por los queratinocitos
Apoptosis inmediata
Efectos sobre células de
Langerhans Inactivación, emigración Mínima ADN: Ácido desoxirribonucleico
Fuente: Adaptado de: Dutz JP. Pathomechanisms of Cutaneous Lupus Erythematosus. In: Wallace DJ, Hannals Hahm B, editors. Dubois´Lupus erythematosus and related syndromes.8th ed. Philadelphia (PA):Saunders, Elsevier Inc, 2013.
La luz UV induce la unión de anticuerpos, presentes en el suero de pacientes con LES, a antígenos nucleares en queratinocitos humanos cultivados, que se dirigen comúnmente contra los antígenos Ro/SSA (antígeno A del síndrome de Sjögren), La/SSB (antígeno B del síndrome de Sjögren), ribonucleoproteína (RNP), y Smith (Sm); son los anticuerpos asociados con el LES y fotosensibilidad.38,42 Los UV inducen la translocación de antígenos a la superficie celular, con o sin la muerte celular, y otras alteraciones en los antígenos que permiten la unión de autoanticuerpos absorbidos por la célula viva. En 1995, Casciola-Rosen et al43 demostraron que cuando los queratinocitos cultivados son irradiados con UVB, escinden activamente su ADN y mueren mediante un proceso denominado apoptosis. Durante este fenómeno de muerte celular programada, los
autoanticuerpos reconocen antígenos como Ro/SSA, La/SSB y otros materiales nucleares, que se concentran en estructuras denominadas vesículas o cuerpos apoptóticos, encontradas en la superficie celular. Los antígenos asociados a la vesícula son posteriormente fagocitados, empaquetados y presentados a células dendríticas, estimulando con ello la respuesta autoinmune.
La luz UV puede causar apoptosis, y a dosis altas, llegar a producir necrosis, que son los dos mecanismos más importantes de muerte celular. La apoptosis inducida por UV parece representar un mecanismo de eliminación controlada que protege a las células de la transformación maligna en la piel humana. El proceso de apoptosis genera desechos apoptóticos, que bajo condiciones no inflamatorias son removidos por la células dendríticas inmaduras o macrófagos locales, que los fagocitan, manteniendo así la homeostasis tisular. Si se produce un desbalance por aumento de la producción de células apoptóticas, aumento de citocinas inflamatorias o por disminución de proteínas depuradoras, los desechos apoptóticos se acumulan, y pueden ser tomados por las células presentadoras de antígenos (CPAs) y activar las rutas del complejo de histocompatibilidad mayor (CHM) clase I y II, para estimular los linfocitos CD4+ y CD8+, promoviendo el desarrollo de anticuerpos, y conduciendo a autoinmunidad. El desarrollo de esta última, no descansa solo en la incapacidad del sistema inmune de hacer frente a estos desechos apoptóticos, es una combinación de factores relacionados con una ineficiente eliminación de linfocitos T y B autorreactivos, tal como se ha demostrado por la presencia de autoinmunidad en ratones y humanos con déficit de Fas o con sobreexpresión de proteínas antiapoptóticas Bcl-2 en los linfocitos T. Tanto las zonas suprabasales del LECS, como las basales del LED, se caracterizan por un aumento de queratinocitos apoptóticos, también llamados células quemadas por el sol, sunburn cell, que tienen núcleos picnóticos y citoplasma reducido y eosinofílico.44
La radiación UV también tiene una importante función moduladora de la respuesta inmune a nivel de los queratinocitos: a) aumenta los niveles de interleucina (IL)-10, inducida más por UVB que por UVA, suscitando una respuesta Th2, y por tanto inmunosupresión y tolerancia; eleva la producción de IL-12 estimulada más por UVA que por UVB, promoviendo una respuesta Th1, revirtiendo así la inmunosupresión inducida por IL-10, tanto por inhibición de la secreción de IL-4 e IL-10 por los linfocitos Th2, o por bloqueo de la liberación de IL-10 y del factor de necrosis tumoral (TNF)-α en los queratinocitos; b) induce la formación de IL-1α y TNF-α, aumentando la expresión de moléculas de adhesión en queratinocitos y células endoteliales, causando reclutamiento local de células inflamatorias; y c) modifica la producción de quimiocinas, en presencia de citocinas pro-inflamatorias
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como IL-1 y TNF-α, mientras los UVB aumentan la producción de los ligandos de quimiocinas CXCL1, CXCL2, CCL5, CCL20, CCL22, CCL27 y CXCL8, los UVA inhiben la del CCL17 a nivel de los queratinocitos.38,44 Existe una mayor expresión de ICAM-1, de CHM clase II (HLA-DR), E-selectina y de moléculas de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) en piel lesional de pacientes con LECS, LED y LECI. Las quimiocinas activadoras (CXCL9, CXCL10 y CXCL11) del receptor de quimiocinas (CXCR)3, así como el HLA-DR3 e ICAM-1, se expresan preferentemente a nivel de la unión dermo-epidérmica (UDE) y perianexial en lesiones de LED. Los linfocitos T CD4+ Y CD8+ también se encuentran en estas áreas lo que sugiere que estas quimiocinas pueden tener un efecto en el reclutamiento de leucocitos. El IFN-γ induce la expresión de quimiocinas de queratinocitos y macrófagos, del HLA-DR3 e ICAM-1, lo que sugiere que IFN-γ tiene un importante papel inmunomodulador en el LED.44
En resumen, la luz UV induce un aumento de células apoptóticas y, posiblemente, de células necróticas, ya sea por incremento en la muerte celular o por un defecto en el aclaramiento, lo que podría inducir a una ruptura en la tolerancia a autoantígenos. Las células de la respuesta inflamatoria temprana, como los neutrófilos, podrían amplificar la respuesta inmune a los anticuerpos. La radiación UV también puede inducir inflamación cutánea promoviendo la liberación de mediadores inflamatorios y citocinas, de moléculas de adhesión y quimiocinas, para atraer células inflamatorias a la piel.