Con el desarrollo de las técnicas de neuroimagen funcional, se han ido incrementando el número de estudios aplicados a pacientes afectados de distintos trastornos psiquiátricos. Así, por ejemplo, numerosas investigaciones han sido realizadas para estudiar el nivel de activación funcional del cerebro en pacientes con diversas patologías psiquiátricas y neurológicas como esquizofrenia, depresión y demencia (Camargo 2001). De estas investigaciones, además de los hallazgos relativos a neuroimagen en el trastorno bipolar relacionados con el presente trabajo de tesis, los más interesantes han sido los obtenidos en el estudio de la esquizofrenia.
Neuroimagen funcional (PET y SPECT) y esquizofrenia
El hallazgo funcional más replicado mediante PET y SPECT en los estudios con pacientes esquizofrénicos es el conocido patrón de "hipofrontalidad" (disminución relativa del metabolismo y/o del flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) del córtex prefrontal, especialmente del córtex prefrontal dorsolateral). Este patrón de hipofrontalidad ha sido principalmente descrito en la esquizofrenia crónica, en tratamientos prolongados y neurolépticos en pacientes con predominio de síntomas negativos (Volkow et al 1987, Tamminga et al 1992, Wolkin et al 1992). No se ha descrito en pacientes jóvenes en su primer episodio psicótico agudo (Sheppard et al 1983). En estos casos, algunas investigaciones han puesto incluso de manifiesto un patrón de hiperfrontalidad (Ebmeier et al 1993, Parellada et al 1994). En la esquizofrenia, el patrón de hipofrontalidad es más evidente durante la realización de tareas cognitivas que requieren de la activación prefrontal, como el Wisconsin Card Sorting Test (WCST), el Continuous Performance Test (CPT) y la Torre de Londres (Nelson 1976, Heaton et al 1994, Buchsbaum et al 1990, Andreasen et al 1992). Cuando un sujeto sano realiza estos tests neuropsicológicos, diseñados para evaluar la función frontal, incrementa significativamente el flujo del córtex prefrontal (Fig. 5), y también el de otras regiones corticales y del cerebelo (Marenco et al 1993, Nagahama et al 1996,
Catafau et al 1998). Numerosas investigaciones han demostrado que los pacientes esquizofrénicos presentan una incapacidad específica para activar el lóbulo frontal ante el WCST (Weinberger et al 1986, 1988, Berman et al 1986, 1988, 1992, Rubin et al 1991, Parellada et al 1994, 1998), el CPT (Buchsbaum et al 1990, 1992) y la Torre de Londres (Andreasen et al 1992). Es lo que se conoce como hipofrontalidad cognitivo-dependiente.
La discrepancia de resultados en los estudios de flujo y metabolismo cerebral sobre la hipofrontalidad, puede deberse a diferencias metodológicas entre las distintas técnicas empleadas y, sobre todo, a la heterogeneidad de las poblaciones estudiadas con distintas variables clínicas, edad y sexo. Así por ejemplo, mientras que la edad se asocia a una disminución del FSCr, particularmente de la región frontal, las mujeres parecen presentar un mayor FSCr y metabolismo de la glucosa que los varones (Andreasen 1994). Otros factores de discrepancia son la duración de la enfermedad (aguda vs crónica), el tipo de sintomatología clínica predominante (síntomas positivos, negativos, mixtos), la medicación (pacientes nunca medicados -drug-naïve- vs anteriormente tratados con neuroléptico -washout- o con medicación crónica), así como las condiciones cognitivas durante la medición de la perfusión cerebral (situación de reposo vs pruebas de neuroactivación).
Los estudios de primeros episodios psicóticos en pacientes esquizofrénicos nunca medicados (Rubin et al 1991, Andreasen et al 1992, Buchsbaum et al 1992, Parellada et al 1994, Catafau et al 1994a) también han demostrado una hipofrontalidad cognitivo-dependiente. Estos estudios permiten inferir que la hipofrontalidad no es secundaria ni a la medicación ni a la cronicidad de la enfermedad y que ya aparece en etapas precoces del curso de la enfermedad. En definitiva, la hipofunción prefrontal durante la activación cognitiva parece ser un hallazgo sólido en pacientes con esquizofrenia, puesto que ha sido descrita en cerca del 90% de los estudios publicados al respecto (Weinberger 1996), mientras que la hipofrontalidad es un hallazgo inconsistente en estudios de pacientes esquizofrénicos evaluados en situación basal o de reposo. Por último, cabe señalar que diversos investigadores han alertado sobre las limitaciones del clásico concepto de hipofrontalidad y han tratado de reactualizarlo (Andreasen 1997). Se trataría de sustituir el término demasiado general de hipofrontalidad, por otros que contemplen la complejidad anatómica y funcional del córtex prefrontal, en el que se han identificado, por lo menos, tres regiones prefrontales distintas (dorsolateral, orbital y
medial), con características diferenciales en relación a su citoarquitectura, funciones y conexiones cortico-límbico-estriatales. De acuerdo con estos autores, se trata pues de una enfermedad mucho más compleja que lo que permite el simple término de hipofrontalidad. Las citadas líneas de investigación parecen indicar que en la esquizofrenia, además de una clara disfunción del córtex prefrontal, existiría un grave desajuste de amplios circuitos cerebrales, incluyendo tanto múltiples regiones corticales como subcorticales (tálamo) y del cerebelo (circuito córtico-talámico-cerebelo-cortical-CCTCC-) (Andreasen et al 1998, 1999). Como expone Andreasen (Andreasen et al 1999), la disfunción de este circuito, que tendría su origen en una alteración del neurodesarrollo, implicaría a su vez una desconexión en varios aspectos de la actividad mental (“dismetría cognitiva”).
Hallazgo
1 Similitud de los síntomas defectuales de la esquizofrenia con el conocido síndrome del lóbulo frontal post-lesional. 2 Estudios neuropsicológicos que muestran déficits cognitivos en funciones “frontales” (atención, memoria de trabajo y funciones ejecutivas). 3 Movimientos de seguimiento ocular anormales.
4 Alteraciones anatomopatológicas de la citoarquitectura del córtex prefrontal.
5 Alteraciones estructurales (TC, RM): dilatación de las astas frontales de los ventrículos laterales, atrofia del córtex prefrontal,…
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Alteraciones funcionales (PET, SPECT): patrón de hipofrontalidad
cognitivo-dependiente (hipometabolismo y/o hipoperfusión prefrontal ante tareas de activación cognitiva frontales).
TC: tomografía computarizada RM: resonancia magnética
PET: tomografía por emisión de positrones SPECT: tomografía por emisión de fotones