El análisis estadístico fue realizado con el programa SPSS para Windows (versión 22.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). La posible asociación entre las variables categóricas se realizó con la prueba de Chi-cuadrado o el estadístico de Fisher (tablas de contingencia). La asociación entre una variable categórica y variables cuantitativas se realizó con la prueba t de Student, ya que la muestra cumplía los criterios de normalidad. En todas las pruebas estadísticas el nivel de significación requerido fue p0.05.
La edad media de los 28 pacientes fue de 66,61 ±12,33 años. Todos los pacientes fueron mujeres. El 100% de las pacientes habían recibido tratamiento quimioterápico previo. Un 28,6% de las pacientes (8 mujeres) presentaban metástasis al comenzar el tratamiento con EVE y exemestano (Tabla Nº 9).
Un 75% de las pacientes (21 sujetos) recibieron EVE de 10mg y un 25% de las pacientes (7 sujetos) recibieron una dosis de EVE de 5 mg (Tabla Nº 9).
Tabla Nº 9. Características de los pacientes del estudio (n=28)
Edad 66,61± 12,33 años
Sexo
Mujer 100%
Quimioterapia previa al tratamiento EVE+EXE 100%
Presencia de metástasis 28,6%
Dosis inicial de EVE 5mg 10mg
25% (7 pacientes) 75% (21 pacientes)
Se presentó estomatitis oral en un 60,7% de las pacientes. Las lesiones orales de estomatitis aparecieron en un tiempo medio de 8 ± 2,47 días (mínimo 4 y máximo 13 días). Las lesiones orales fueron similares a la estomatitis aftosas, lesiones con un fondo blanco/amarillento, bien delimitadas y rodeadas por un halo eritematoso. Todas las pacientes que sufrieron estomatitis oral presentaron varias lesiones a la misma vez. Respecto al grado de las lesiones según la escala CTCAE un 46,4% de las pacientes sufrieron estomatitis de grado I y un 14,3% grado II, el 39,3% restante no sufrieron lesiones de estomatitis oral.
En el estudio no se observó una relación significativa entre dosis de EVE recibida y sufrir estomatitis p=0,58. Tampoco se observó relación entre dosis de EVE inicial y el grado estomatitis según la escala CTCAE p=0,97 (Tabla Nº10).
Tabla N°10: Relación entre la dosis de inicio y el grado de Estomatitis (n/%)
Dosis Ausente Grado 1 Grado 2
p=0,97a 5 mg 10 mg 3/42,9% 8/38,1% 3/42,9% 10/47,6% 1/14,3% 3/14,3% aChi-cuadrado de Pearson
Tampoco se encontró relación entre la dosis de EVE y el tiempo de aparición de la estomatitis oral por EVE p=0,66 (Tabla Nº 11).
bt de Student
Los 7 pacientes que recibieron 5mg de EVE aumentaron su dosis posteriormente a EVE 10 mg a los 15 días. También a los 15 días, un 28,6% de los pacientes (8 pacientes) tuvieron que reducir la dosis de 10 a 5 mg de EVE debido a efectos adversos. Al mes,4 pacientes (14,3%) dejaron el tratamiento con EVE debido a los efectos adversos.
Al final del estudio, 9 pacientes (32%) dejaron el tratamiento por toxicidad, 14 (50%) por enfermedades diferentes al CM y un 17,9 % (5 pacientes) por fallecimiento.
A su vez, la morbilidad se debió en un 78,6% de los casos a causas relacionadas al CM y en un 21,4 % a otras causas diferentes.
Tabla N°11: Tiempo Aparición Estomatitis / dosis EVE recibida Dosis
5mg
Tiempo de aparición
8,50±2,52 p=0.66b
El presente estudio valora la aparición de lesiones orales, estomatitis oral, en un grupo de mujeres con CM tratadas con EVE (de 5 ó 10 mg) más exemestano.
El EVE es el primer agente en mejorar el beneficio clínico de terapia hormonal cuando son administrados en pacientes con HR +, HER 2 - en CM avanzado después de que el inhibidor aromatasa no esteroidal196 197 ya no sea efectivo. El EVE aumenta la supervivencia libre de progresión en 55%-57% en este tipo de pacientes con CM.145 198 La mayoría de estudios combina la terapia de EVE y otras terapias hormonales como antiandrógenos (Tamoxifeno/Fulvestran),179 inhibidores aromatasa (anastrazol, letrozol, exemestano),162 171 175 181 medicamentos que actúan a nivel de HER (Trastuzumab, Pertuzumab, lapatinib)144 169 180 y quimioterapia. De esta manera el EVE se ha convertido en una piedra angular en el uso de terapia endócrina de tercera generación en combinación con medicamentos no esteroidales (letrozole, anastrozol) y esteroidales, como el Exemestano, para la supervivencia de pacientes con CM, sobretodo en mujeres posmenopáusicas.199 200 La combinación EVE más exemestano es beneficiosa para cualquier estadio del CM 201 y las pacientes de nuestro trabajo recibieron esta combinación para tratar su CM de larga evolución.
Las metástasis más frecuentes en las pacientes con CM son las óseas, pulmón e hígado. En nuestro estudio hubo 8 pacientes (28,6%) con metástasis al comienzo del tratamiento con EVE más exemestano.162
En el tratamiento con EVE la edad, el sexo y el peso no afectan propiedades farmacocinéticas de EVE.202 203En la mayoría de los estudios observados en la tabla Nº7, la edad de los pacientes tratados con mTOR comprendió entre 28-93 años.128 169 181 214
En nuestro estudio de 28 pacientes con CM, todas mujeres, se observó una edad media de 66 años. Dicha edad es similar a los casos observados por Kalogirou E, Rugo y
Baselga en la que la media de sus pacientes tratados con EVE varió de 62-74 años, y en la mayoría de los casos fueron pacientes de sexo femenino.162 163 214 Todo esto se debe fundamentalmente a que la edad media de aparición de CM en la mujer es de 61 años.204 205
Las lesiones orales producidas por inhibidores del mTOR se describen como lesiones similares en aspecto a las aftas orales, más que a las lesiones orales producidas por la quimioterapia y radioterapia, denominada mucositis oral.164 206 En nuestro caso las lesiones siguieron también dicho patrón, fueron similares a la estomatitis aftosa, lesiones con un fondo blanco/amarillento, bien delimitadas y rodeadas por un halo eritematoso. Todas las pacientes que sufrieron estomatitis oral presentaron varias lesiones en el mismo momento.
No se conoce cómo se produce la estomatitis por inhibidores del mTOR. Tampoco se conoce la etiología de la estomatitis aftosa recurrente, entidad clínicamente similar; se sabe que es mediada por mediadores inflamatorios (células T). La estomatitis aftosa recurrente puede ser idiopática o asociada a otras enfermedades sistémicas como enfermedades del intestino, SIDA, síndrome de Behcet y déficits de hierro, vitamina B12 y ácido fólico. Existen casos en los que está asociada a genotipos IL 1B e IL 6, además existe una historia familiar en 1/3 de los casos.165 207 Como hemos comentado no está claro cómo la inhibición de mTOR produce MO, sin embargo desde el punto de vista práctico-clínico se han observado algunas alteraciones asociadas.208 209 210 Es frecuente observar anemia y deficiencia de vitamina B en pacientes con MO tratados con mTOR, pero el papel que juegan estos déficits se encuentra en estudio;211 a su vez, los linfocitos T CD4 son mediadores frecuentemente alterados en pacientes bajo este tratamiento en ausencia de infección.206 El trauma (una predisposición local de la estomatitis aftosa recurrente) puede afectar también la aparición de MO causada por
inhibidores de mTOR debido al deterioro de la herida causada por la habilidad de estos medicamentos para suprimir angiogénesis y proliferación celular vascular, asi como el incremento de niveles de glucosa.164 Sería interesante valorar todas estas variables en futuros estudios longitudinales, para poder estudiar correctamente la posible etiología de esta entidad, ya que en este trabajo al ser restrospectivo no hemos podido valorarlo.
La incidencia de estomatitis por EVE, en estudios donde se asocia el EVE a exemestano, varía de unos estudios a otros entre el 56 al 68%.145 175 181 214 La estomatitis en pacientes tratados con inhibidores mTOR generalmente se observa en los grados I ó II de la escala de criterios de terminología para eventos adversos o CTCAE.133 144 178 180 Por ejemplo, Rugo en su estudio de 482 pacientes usando EVE y exemestano, encontró una incidencia de estomatitis del 67%, ninguna de grado IV.158 212 Sólo se ha registrado un 100% de estomatitis grado II por EVE (asociado a diferentes tratamientos) en la publicación de Kalogirou;163mientras que en la mayoría de estudios no existió grado II,145 177 181 214 el grado III se presentó 8%-14.7%145 181 214 y no hay trabajos de presencia de grado IV.145 163 175 214 En nuestro trabajo, se presentó estomatitis oral en un 60,7% de las pacientes y el grado de las lesiones según la escala CTCAE fueron 46,4% de grado I y un 14,3% grado II.
El inicio de estomatitis producida por inhibidores mTOR es rápido y ocurre a las pocas semanas de iniciado el tratamiento,176 213 en la mayoría de los casos aparece entre la segunda146 176 y octava semana de iniciar con el medicamento inhibidor del mTOR, pero en la mayoría de los trabajos aparece antes de los 15 días (como en el estudio de Chía S,119que observó su aparición a los 9-30 del uso de EVE). Por ejemplo, en los pacientes del estudio BOLERO 2 se observó como más de 1/3 de estomatitis relacionada con inhibidores del mTOR eran de grado ≥2 a las primeras dos semanas de iniciado el tratamiento.158 Otros estudios mencionan que el riesgo de estomatitis es de la semana 6
a la 48.215 En la mayoría de los casos la incidencia alcanza su máximo a las 6 semanas de iniciado el tratamiento,214 y los pacientes se recuperan a los 16 a 22 días del inicio de las lesiones. En nuestro estudio, el tiempo medio de aparición de las lesiones se presentó a los 8 ± 2,47 días de comenzar el tratamiento, al igual que en pacientes con EVE en monoterapia.215
Adicionalmente, se ha observado que si los pacientes no han sufrido lesiones orales pasados los 2 meses de período de tratamiento, la probabilidad de estomatitis como efecto adverso es baja.202 En nuestro caso ningún paciente sufrió lesiones orales por primera vez después del día 13 de tratamiento.
La estomatitis asociada a EVE es un efecto adverso muy común en todos los pacientes que reciben inhibidores de mTOR para el tratamiento del cáncer. El EVE es generalmente bien tolerado, aún con sus efectos adversos, y la mayoría de los que aparecen en la cavidad oral son de tipo leve a moderado que se resuelven con la reducción/interrupción del mismo.216 De todas las 28 pacientes de nuestro estudio, 8 (28,6%) requirieron reducción de dosis de 10 mg a 5 mg, y a 4 pacientes (14,3%) les retiraron el tratamiento con EVE por los efectos adversos. Existen trabajos que muestran resultados similares, donde la reducción/interrupción de la dosis relacionado con el efecto adverso de la estomatitis fue 19-23.7%.214 217 La razón de descontinuación primaria fue progresión de enfermedad en 26%(2.7% por MO)214 -37%.145 En grado 1 de estomatitis ninguna dosis de reducción se requirió.214 215 218
Pese a que en este estudio no se ha observado una relación significativa entre la dosis de EVE recibida y sufrir estomatitis, Martins y cols en 2013, encontraron como la estomatitis se asociaba a altas dosis de inhibidores de mTOR, la administración IV y a una duración prolongada de la terapia (independientemente del tipo de inhibidor mTOR). 176 Ferté y cols también observaron como cuando la dosis de EVE aumentaba, el tiempo de aparición
de MO fue más corto,219 la media de duración más larga y el número de lesiones aumentaba. Una dosis de 5mg/día fue asociada a una incidencia de MO del 57%, y una dosis de 10 mg al 77%, demostrando que la incidencia, grado del síntoma y duración de la lesión MO por mTOR era dependiente de la dosis.220 Sin embargo, el tiempo de inicio de lesión MO es subjetivo ya que depende de cuando pida ayuda el paciente por el dolor que este presenta.219 En nuestro caso no hemos encontrado asociación entre la dosis y el tiempo de aparición y la gravedad de las lesiones.
Las conclusiones de nuestro trabajo son las siguientes:
1. Las lesiones orales que presentan las pacientes con CM bajo tratamiento con EVE más exemestano tuvieron un aspecto clínico similar a las aftas orales, como se ha descrito anteriormente en otros trabajos. Las lesiones orales tuvieron un fondo blanco/amarillento, y fueron bien delimitadas, rodeadas por un halo eritematoso. A su vez, todas las pacientes que sufrieron estomatitis oral presentaron varias lesiones a la misma vez.
2. La incidencia de la estomatitis oral en las pacientes con CM bajo tratamiento con EVE más exemestano de nuestro trabajo fue del 60,7%.
3. Un 46.4% de las mujeres de nuestro estudio presentaron estomatitis de grado 1, según la escala CTCAE, y un 14,3% estomatitis de grado 2.
4. Las lesiones orales, estomatitis oral, de las pacientes de nuestro trabajo se presentaron en un tiempo medio de 8 ± 2,47 días (mínimo 4 y máximo 13 días) de comenzar el tratamiento de EVE más exemestano.
5. No se observó una relación significativa entre dosis de EVE recibida y sufrir estomatitis. Tampoco se observó relación entre dosis de EVE inicial y el grado estomatitis según la escala CTCAE.
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