Experimental procedure

1. Consideraciones generales

El Dolor es un mecanismo de defensa, que aplicado en elevadas intensidades

interfiere con las funciones normales del organismo.

En consecuencia, el organismo tiene mecanismos endógenos capaces de modular la sensación dolorosa. La interacción entre encefalina, noradrenalina y serotonina, con sus receptores activa los mecanismos analgésicos que controlan la transmisión del dolor.

Los opioides son un grupo de fármacos caracterizados por su afinidad selectiva por los receptores opioides y producen analgesia por los mismos mecanismos que las encefalinas.

2. Mecanismos de acción

Los opioide interactúan con proteínas específicas localizadas en las membranas celulares de diversos grupos neuronales del Sistema Nervioso (SN) y del tracto gastrointestinal.

Los efectos principales de los opiáceos derivan de su interacción con los receptores denominados mu, kappa, delta y un último denominado orfanina.

Receptor Agonista Segundo mensajero Subtipo Analgesia

μ (MOR/OP3) Morfina AMPciclico m1 Suprespinal Endorfinas Canales de K m2 Espinal

κ (KOR/OP2) Pentazocina AMPciclico K1 Espinal Dinorfinas Canales de K k2

k3

δ (DOR/OP1) Encefalinas Canales de Ca d1 Espinal d2 Supraespinal

n/OFQ(NOR/OP4) Nociceptina AMPc

2.3 Los receptores opiáceos están ampliamente representados en áreas que tiene que ver con la integración/modulación de la sensación dolorosa.

Tronco del encefalo : Median funciones implicadas en la respiración, la tos, naúseas y vómito. También el control de la PA, el diametro pupilar y las secreciones gástricas.

Tálamo : Implicado en la profundidad y cualidad de la sensación dolorosa. Médula espinal : Median la recepción, integración y vehiculización de la sensación dolorosa hasta el SNC.

Hipotálamo : Implicados en funciones neuroendocrinas

Sist. Límbico : Implicados en la regulación del componente emocional del dolor . 2.4 Las consecuencias neuronales inmediatas de la activación de los receptores opioides consisten en deprimir la transmisión nerviosa.

Producen una reducción de la actividad espontánea de la neurona, una menor capacidad para responder cuando es estimulada, y una menor capacidad para liberar o emitir

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sus neurotransmisores específicos, sean activadores o inhibidores.

Las acciones debidas a la activación de los receptores opioides, son realizadas por: - Inhibición del AMPc mediada por Gαi / Gαo sensible a PTX

- Activación de la conductancia al K, mediada por canales GIRK

- Inhibición de la conductancia al Ca, debido al cierre de canales calcio N - Inhibición de la liberación de neurotransmisores

- Activación fosfolipasa A2/ fosfolipasa C

- Movilización intracelular de Ca, relacionada con la PLC y el IP3

3. Activación de receptores opioides

3.1 La interacción mantenida de un agonista opiáceo y su receptor, induce un proceso de regulación de los mismos, denominado desensibilización, cuyo resultado es el desacoplamiento funcional del receptor con su vía de señalización.

En este proceso intervienen la fosforilación del receptor, mediada por Kinasas (GRK; PKA; PKC; CA/CMK II) y el reclutamiento y endocitosis del receptor mediado por la β-arrestina.

3.2 Consecuencia de los procesos de desensibilización, no hay necesariamente relación entre la intensidad de señal del agonista y el grado de endocitosis que le acompaña. Ambos procesos están relacionados, pero tienen carácter contrapuesto.

Cada fármaco tiene una capacidad diferenciada de producir fenómenos de desensibilización, escasa la morfina, elevada la metadona y etorfina por ejemplo, que a su vez es diferente sobre cada tipo de receptor, los DOR son mas fácilmente regulados que los MOR.

La cantidad neta de señal transmitida por la célula se denomina RAVE (actividad relativa frente a endocitosis) y sirve para diferenciar a los distintos opiáceos, morfina tiene una RAVE alto frente a endorfinas con RAVE inferior.

3.3 Los opioides desarrolla tolerancia a muchos de sus efectos con relativa rapidez, cuya manifestación es bien el acortamiento de la duración de la acción o bien una disminución en la intensidad de la respuesta, que obliga a aumentar la dosis.

La velocidad con la que se expresa la tolerancia no es homogénea, varía para cada efecto y es tanto mayor cuanto mas intensamente actúa el opioide.

Su naturaleza parece que es de carácter farmacodinámico, originado por el desacoplamiento del receptor y el segundo mensajero.

La tolerancia entre fármacos opioides que activan un mismo receptor es cruzada, aunque las consecuencias clínicas de este hecho admiten algunas excepciones.

3.4 En los tratamientos crónicos con opiáceos por via sistémica, la supresión brusca o la administración de un antagonista desencadena el síndrome de abstinencia, cuadro caracterizado por un intenso cortejo sintomatológico central y vegetativo.

Este cuadro, presentemente de carácter simpaticomimético, manifiesta la existencia de un estado de dependencia física, que conviene diferenciar del desarrollo de conductas adictivas, que también se pueden presentar, pero cuya naturaleza es diferente.

3.5 Este complejo sistema receptorial opiáceo posibilita que diferentes fármacos, actuando por sistemas distintos, terminen realizando la misma acción farmacológica. Esta propiedad se denomina dualismo farmacológico, y permite clasificar a los fármacos opioides, de un modo práctico en :

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3 - Agonistas puros :

Se comportan como agonistas selectivos o preferentes del receptor MOR (mu), con la máxima actividad intrínseca, es decir, con capacidad de evocar la respuesta máxima del sistema.

Funadamentalmente son : morfina, fentanilo, sufentanilo, remifentanilo, meperidina, metadona, oxicodona.

- Agonistas parciales :

Al igual que los anteriores, actúan sobre receptores MOR, pero con una actividad intrínseca menor, por ejemplo, buprenorfina.

Esta diferencia, sólo es relevante cuando se mezclan opiáceos, de modo que en presencia de un agonista puro, el resultado neto sea inferior al del mismo, porque a efectos prácticos, se está comportando como un antagonistas, pero sólo cuando se combinan fármacos de estas características.

- Agonistas/antagonistas mixtos :

Son opioides que actúan a través de receptores MOR (mu) y KOR (Kappa), siendo agonistas puros sobre el KOR y agonista parcial sobre el MOR.

De nuevo, son eficaces administrados solos, pero si se combinan con otro opioide agonista puro MOR, el resultado puede ser inferior, tanto menor cuanto menor sea su actividad intrínseca sobre el receptor MOR. Pertenesen a este grupo pentazocina, butorfanol y nalbufina.

- Antagonistas puros :

Son fármacos que tienen afinidad por los receptores opioides pero carecen de actividad intrínseca, por lo tanto, “per se”, en ausencia de agonista, carecen de efecto

Se utilizan como antídotos, para revertir los efectos secundarios deletereos de la sobredosificación de opioides. Pertenecen a este grupo, naloxona, naltrexona,

nalmefene.

4. Efectos farmacologicos

4.1 Analgesia : Muy eficaces en el tratamiento del dolor intenso, visceral,

agobiante, desagradable, difuso. Suprime el dolor, pero sobre tod el componente afectivo, la tonalidad desagradable, las reacciones asociadas.

Estado afectivo : Importante sensacion de bienestar, incluso euforia. En ocasiones también la sensació inicial puede ser disfórica, con ansiedad, naúseas y vómitos.

Letargo mental, somnolencia, estupor, en función de la dosis produce sueño e incrementando la dosis originan coma.

4.2 Depresión respiratoria :

Disminuye la frecuencia y/o volumen corriente respiratorio, la ventilación alveolar y en consecuencia incrementa la pCO2, disminuye la pO2 y el pH ; acidosis respiratoria.

Deprime la sensibilidad de CR a la pCO2, de forma proporcional a la dosis, llegando a producir parada respiratoria

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4.3 Vómito: Estimula el centro del vómito, produciendo emesis, sin sensación displacentera

4.4 Miosis : Importante para el diagnóstico de intoxicación. Apenas hay tolerancia a este efecto, y sirve para diferenciar el coma y la parada respiratoria frente a otras causas.

4.5 Hipotermia: Por depresión de la termorregulación hipotalámica, con diaforesis. Rigidez muscular, con hipertonía de músculos torácicos y abdominales. 4.6 Efectos cardiovasculares :

Efectos complejos, de caracter central y periférico, que depende del fármaco, dosis, via de administración, pero también de las condiciones fisiopatológicas del

paciente.

Morfina, fentanilo, remifentanilo, sufentanilo, administrados a dosis altas IV, provocan con frecuencia disminución de la FC y PA.

La bradicardia es el resultado del incremento de la actividad vagal y a la reducción del tono simpático. Meperidina, por sus estructura atropin-like, no produce bradicardia.

En el efecto hipotensor participan la liberación histamina, dilatación directa arterial y venosa, tanto mayor cuanto mas activado este el simpático.

En la circulación cerebral, los opiaceos inducen vasodilatación por el aumento del PCO2 ocasionado por la depresión respiratoria, produciendo incremento PIC.

4.7 Efectos digestivos:

Aumenta tono muscular y de esfínteres, reduce el peristaltismo, provoca hipertonía y estreñimiento. Hay muy poca tolerancia a este efecto.

4.8 Efectos urinarios : Produce con frecuencia retención urinaria. 4.9 Efectos neuroendocrinos :

Se debe a la interacción con receptores opioides hipotálamo-hipofisarios. Resultado del mismo, inhiben la secrección de CRH, GH, prolactina, TSH, GnRH. Solo tienen trascendencia clínica en administraciones prolongadas a dosis altas.

4.10 La repercusión ce la administración de opioides sobre el sistema inmunitario no esta totalmente aclarada. Parece que producen una actividad depresora de la

respuesta inmunitaria por acción directa sobre células inmunes que poseen receptores opioides.

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5 5. Caracteristicas diferenciales de los opioides

Todos los agonistas puros tienen los efectos anteriormente comentados. Presentan diferencias en cuanto a la potencia farmacológica y las propiedades

farmacocinéticas, que a su vez es preciso considerarlas en funcion de las múltiples vías de administracion.

VO : Ampliamente utilizada en el dolor crónico. Absorción buena pero

biodisponibilidad baja y variable (15-80%) por estar sometidas a un intenso fenómeno de primer paso hepatico. Cmax en 1.5-2 horas y duración efecto 4-6 horas.

SC e IM : La Cmax se alcanza en 30-60 min y su efecto dura también 4-6 h. IV : Efecto en 10 min, pero duración acortada a 2-3 h.

Farmaco Via Biodisp Tmax t1/2 elim Excr. Renal Duracion Potencia Comentarios Morfina 2.5-3 h 5-10 %

VO 15-64% 1.5-2 h 4-6 h 1 Metabolitos activos de VOr 3-3.5 8-12 1 eliminación mas lenta IM/SC 0.5-1 4-6 2:1 IV 0.1 2-3 2:1 Oxicodona VO 87% 1,5h 6h 2:1 VOr 3h 12 h IV 0,1 4-6 Meperidina 4-6 h 10%1,5 VO 50-60% 1-2 h 2-4 h 1:8 Metabolito tóxico de IM 0.25 2-4 eliminación mas lenta

Fentanilo IV 0.25 h 2-7 h 5-24% 1 h 80:1 Almacenamiento tjdos Tramadol VO 68% 1 h 5 h 20% 4-6 h 1:10 IV 0.1 3-4 Codeina PO 50% 1 3-4 h 10% 4 h 1:12 5.1 Morfina :

Es el prototipo de los analgésicos opioides ya que, a su buena eficacia

analgésica, une su buena hidrosolubilidad que le permite ser utilizada en solución por todas las

vías de administración, así como una suficiente biodisponibilidad (20-60%) como para poder ser administrada por vía oral, razón por la que es ampliamente utilizado tanto en el dolor agudo como crónico.

En el contexto del dolor agudo, la vía preferente de utilización será la IV, donde el efecto analgésico máximo se alcanza rápidamente, pero con una corta duración 2-3 horas. Por ía IM y SC, las concentraciones máximas se alcanzan entre 30-60 min, y el efecto se prolonga unas 4-6 horas.

En solución oral o en comprimidos de liberación convencional, la concentración máxima en plasma se alcanza en menos de 1 hora y va decayendo a lo largo de 2-3 horas más hasta alcanzar niveles subterapéuticos. Con los comprimidos o grageas de

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liberación retardada el nivel máximo se alcanza en unas 3-6 horas y los niveles terapéuticos se mantienen a lo largo de 8-12 horas; las cápsulas de libera- ción controlado mantiene la analgesia durante 12 horas.

Se distribuye con rapidez por el organismo, y atraviesa la barrera placentaria y mas dificultosamente la hematoencefálica (17%).

En la administración epidural, la farmacocinética difiere notablemente. Atraviesa la duramadre, desde donde difunde al LCR: También es recogida por los vasos epidurales y alcanza la circulación sistémica. La concentración máxima en LCR se alcanza entre 15- 60 min después, con una relación LCR/Plasma de 1/50. Su semivida de eliminación es de 2 h, y la analgesia puede prolongarse hasta 24 h. Por vía intratecal, la concentración en LCR es muy elevada, en función e la dosis. La analgesia se inicia antes que por via epidural (10-20 min) y por su hidrosolubilidad se desplaza en dirección rostral, con diferentes gradientes de concentración.

La morfina se elimina preferentemente por vía metabólica, principalmente por glucuronidación en posición 3 ó 6. El principal metabolito es el glucurónido-3-morfina (M- 3-G) que carece de actividad analgésica pero puede ser responsable de algunos de los efectos desagradables de la morfina; en cambio, el glucurónido-6-morfina (M-6-G) tiene actividad analgésica y su excreción renal depende del aclaramiento de creatinina, por lo que en caso de insuficiencia renal sus niveles aumentan y pueden contribuir a

incrementar la toxicidad del opiáceo. En la insuficiencia hepática se conserva sin embargo, la capacidad de conjugación de la morfina.