El estudio biológico del suicidio se ha basado en las principales patologías que presentan la mayor parte de los pacientes que realizan estas conductas, fundamentalmente trastornos afectivos y ansiedad. Así la “hipótesis monoaminérgica de la depresión”, que involucra a varios neurotransmisores, sobre todo serotonina (5-HT) y noradrenalina (NA), ha dirigido la investigación biológica del suicidio hacia alguna alteración de estos sistemas (334;335;336).
1.6.1.1 Sistema serotoninérgico
El sistema serotoninérgico se ha perfilado como el sistema neurotransmisor más importante en la investigación biológica de la conducta suicida. Ha sido el neurotransmisor más estudiado y el más consistente, tanto por su participación en la génesis de los trastornos de ansiedad y afectivos como por su papel en la patología de la impulsividad.
1.6.1.1.1 Estudios cerebrales postmortem en suicidios consumados
Numerosos estudios han objetivado una disminución de las concentraciones de 5-HT o bien de su principal metabolito, el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en el área romboencefálica al estudiar pacientes con depresión que habían fallecido por suicidio(337-339)(
Tabla 5) comparándolos con pacientes fallecidos por otras causas(340). Hallazgos similares se han medido en otras zonas del sistema nervioso central como cerebro-tronco cerebral (337-339;341-343), en el hipotálamo (339) y en el núcleo accumbens (344) . En otras regiones cerebrales los resultados no son concluyentes y se han descrito tanto disminuciones (344), como falta de modificaciones (324;339;342;344-351) en las concentraciones de 5-HT y/o de 5-HIAA.
1.6.1.1.2 Estudios autorradiográficos mediante técnicas de fijación de radioligandos
Los estudios de fijación de ligandos radioopacos a receptores serotoninérgicos pretenden medir el lugar de recaptación de la serotonina y determinar el número y afinidad de receptores en el cerebro de los pacientes con conducta suicida. Respecto a la fijación de 3H-imipramina en pacientes suicidas, se observó una disminución del lugar de recaptación en distintos estudios en el córtex prefrontal (267;346;352-355), el hipotálamo (356), la región cortical y
claustrum (357) y el hipocampo (353;357;358) (tabla 5). Otros autores, sin embargo, han hallado un aumento de fijación (354;357) o no han hallado modificaciones (340;359;360). Estudios más recientes, no han encontrado diferencias utilizando Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en vez de tricíclicos (forma tritiada del ISRS paroxetina, y el 3 H- citalopram).
La fijación de radioligandos (340) también se ha utilizado para determinar el número y afinidad de los receptores de 5-HT en el cerebro de los suicidas, ya que no es tan susceptible a los efectos del intervalo postmortem (361). Ciertos estudios de medida de los receptores post-sinápticos 5-HT1A y 5-HT2A en suicidas con depresión han hallado una disminución de los mismos en el hipocampo (249;362;363), y un aumento en córtex frontal (362;364) y amígdala (355;360) (tabla 5), lo que se explica como una disminución de actividad serotoninérgica presináptica con una compensación postsináptica (aumento del número de receptores 5HT2 )(355;365).
De momento los resultados de estos estudios no son concluyentes y plantean la dificultad adicional de que medidas realizadas con distintos ligandos no son comparables (340).
Tabla 5. Función serotoninérgica en suicidios consumados
Tipo de estudio Resultado Autores
Estudio cerebral postmortem Disminución de 5-HT/5-HIAA en el cerebro, el tronco-encéfalo, el hipotálamo y el núcleo accumbens Shaw et al. 1967, Bourne et al. 1968, Pare et al. 1969, Beskow et al. 1976, Lloyd et al 1974, Korpi et al. 1986 Estudios autorradiográficos con 3H-Imipramina Reducción de la fijación en el córtex prefrontal, el hipotálamo, el hipocampo y el claustrum Stanley et al. 1982, Meyerson et al. 1982, Perry et al. 1983, Crow et al. 1984, Paul et al. 1984, Mann et al. 1986, Gross- Isseroff et al. 1989, Rosel et al. 1997 Estudio receptores 5-HT1A y 5-
HT2A
Disminución en el hipocampo y aumento en la corteza frontal y amígdala
Mann et al. 1986, Arora et al. 1989, Arango et al. 1990 y 1995, Matsubara et al 1991, Rosel et al. 2000
1.6.1.1.3 Determinaciones en líquido cefalorraquídeo (LCR)
El descenso del metabolito 5-HIAA (366) en líquido cefalorraquídeo se ha relacionado en población general y pacientes psiquiátricos con un aumento en el riesgo de intento de suicidio (40;341;367-369) y suicidio consumado (368;370-372). Tras estudios de seguimiento se ha propuesto el 5-HIAA como un factor predictor de riesgo de repetición de la conducta suicida en depresión (341;373;374) al obtenerse resultados que relacionan los bajos niveles del metabolito y la recurrencia de suicidio (368;375) en pacientes con este trastorno. Estos mismos resultados se han obtenido para la conducta suicida, independientemente del trastorno afectivo (376;377). La gran cantidad de literatura que demuestra esta relación inversa entre 5-HIAA y tendencia suicida (332;371;378-384), hace que este metabolito se proponga como marcador de riesgo para la predicción de la conducta suicida (tabla 6).
Tabla 6.Niveles de 5-HIA en LCR. Adaptado de Asberg et al. (385) Autor, año Valoración del suicidio Resultado
Asberg et al, 1976 Intentos y suicidios u5-Hidroxiindolacético
Brown et al, 1979 Antecedentes de intentos u5-Hidroxiindolacético tMHPG
Agren, 1980 SADS Correlación negativa entre 5-HIA y MHPG
Träskman et al, 1981 Intentos recientes y suicidios u5-Hidroxiindolacético
uHVA en deprimidos Leckman et al, 1981 Escala de enfermería de
suicidio
Correlación negativa 5-HIA
Brown et al, 1982 Antecedentes de intentos u5-Hidroxiindolacético Van Praag, 1982 Intentos recientes u5-Hidroxiindolacético
Palanappian et al, 1983 Ítem de suicidio HAMS Correlación negativa entre 5-HIA y MHPG
Agren, 1983 SADS Correlación negativa entre 5-HIA y MHPG
Roy-Byrne et al, 1983 Antecedentes de intentos v5-HIAA
Van Praag, 1983 Intentos recientes u5-Hidroxiindolacético Banki et al, 1984 Intentos recientes Correlación negativa 5-HIA Ninan et al, 1984 Antecedentes de intentos u5-Hidroxiindolacético López-Ibor et al, 1985 Intento e ideación suicida u5-Hidroxiindolacético Roy et al, 1986 Antecedentes de intentos u5-Hidroxiindolacético uHVA Walendzik et al, 2000 Suicidio consumado u5-Hidroxiindolacético Lidberg et al, 2000 Antecedentes de intentos u5-Hidroxiindolacético
1.6.1.1.4 Tests neuroendocrinos de tipo serotoninérgico
Distintos test neuroendocrinos han sido aplicados en poblaciones de suicidas (ver Tabla 1 (17) y Tabla 7).
La administración de 5-hidroxitriptófano (precursor de serotonina) a los pacientes depresivos con intentos de suicidio demostró la existencia de una mayor respuesta al cortisol en este grupo de pacientes respecto a los que tenían solo ideación (386), así como una respuesta aplanada de cortisol (y diferencias en las variaciones de temperatura) en la administración de
flesinoxano en un grupo de deprimidos con antecedentes de intentos de suicidio (387).
El test de respuesta de la prolactina a la fenfluramina se considera un marcador selectivo de la sensibilidad del receptor serotoninérgico y ha sido ampliamente utilizado en el estudio de la depresión y en la conducta suicida (332;388-392). Existe una reducción en la respuesta de prolactina a la fenfluramina en conducta suicida, trastornos borderline de la personalidad y pacientes agresivos, además este índice se correlaciona positivamente con los niveles de 5-HIAA en LCR (332;390;393). Esta diferencia también está presente entre los intentos de alta y baja letalidad (394).
Tabla 7. Intentos de suicidio y serotonina: test neuroendocrinos Resultado estudio Autores
Aumento de la respuesta de cortisol a la administración de 5-hidroxitriptófano
Meltzer et al,. 1984
Aplanamiento en la respuesta de prolactina al test de fenfluramina
Siever et al 1984, Coccaro et al 1989, DeMeo et al. 1989, López-Ibor et al. 1990, Mann et al. 1992, Correa et al. 2000
1.6.1.2 Sistema dopaminérgico y suicidio
Los estudios sobre dopamina y suicidio, de forma análoga a lo sucedido para la serotonina, han medido los niveles de dopamina en LCR a través de su principal metabolito, el ácido homovanílico (HVA), (Tabla 8).
Distintos estudios (97;368;370;395;396) han hallado niveles más bajos de HVA en el LCR de pacientes depresivos con antecedentes de tentativas de suicidio que además se correlacionaban con los niveles de 5-HIAA (97;370;397;398). Incluso autores como Montgomery (97) y Agren (395) proponen los bajos niveles de HVA en LCR como un índice más fiable de conducta suicida que las tasas bajas de 5-HIAA (341;399). Sin embargo los hallazgos son controvertidos y otros estudios no encuentran diferencias (342;346;350;400), o describen aumentos en sus niveles al comparar probandos y controles (349;401).
También las medidas de dopamina y HVA en los cerebros postmortem de suicidas son discordantes. No se han encontrado diferencias entre las concentraciones de DA de grupos control, comparadas con fallecidos por
suicidio con un diagnóstico previo claro de depresión o alcoholismo (402) ni tampoco en grupos heterogéneos de suicidas (338;342;350;403).
La importancia de la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia ha monopolizado la investigación de los receptores de DA en el cerebro humano post mortem para esta patología. Así en el estudio de pacientes esquizofrénicos fallecidos por suicidio la densidad de receptores D2 resultó aumentada (Tabla 8) en el núcleo caudado (y no en la corteza cerebral) (404-406), aunque los resultados parecen indicar que las diferencias estarían en relación con la esquizofrenia más que con la conducta suicida(404;406).Según estos resultados no se puede afirmar que exista una implicación clara del sistema dopaminérgico en el suicidio (407).
La respuesta de la GH a los tests de estimulación de apomorfina, un agonista dopaminérgico(Tabla 8), se encontró aplanada en pacientes deprimidos con intentos de suicidio en varios estudios lo que sugiere que este test podría funcionar como un marcador biológico de conducta suicida en pacientes depresivos (399;408).
Tabla 8. Conducta suicida y dopamina
Tipo de estudio Resultado Autores
Niveles de HVA en LCR Menores en pacientes depresivos con intentos de suicidio
Agren 1980 y 1983, Traskman
et al 1981, Montgomery et al
1982, Roy et al 1998 Estudio cerebral postmortem Aumento de receptores D2 en
suicidas
Ruiz et al 1992, Murray et al
1995, Sumiyoshi et al 1995 Test de la apomorfina Aplanamiento de la respuesta
de GH en intentos de suicidio
Pichot et al 1992, González- Moreno et al 1995
1.6.1.3 Sistema noradrenérgico y suicidio
Los resultados para la noradrenalina (NA) en suicidio son, en general poco concluyentes a pesar de los numerosos estudios realizados.
Algunos estudios postmortem, en víctimas de suicidio mostraron una disminución en el número de neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus
En la investigación de los metabolitos de la noradrenalina como el 3-metoxi-4- hidroxi fenilglicol (MHPG) en LCR (325) los resultados son discordantes. Ciertos trabajos señalan la existencia de una hipofunción noradrenérgica, es decir, niveles bajos de MHPG en LCR (Tabla 9) y bajo ratio noradrenalina/adrenalina urinario (NA/A) (341;370;395;410;411).Pero otras investigaciones más recientes obtienen tasas urinarias de MHPG significativamente mayores en grupos de intentos de suicidio (con y sin psicopatología) (371;375;399;412).
Varios autores cuestionan la asociación de conductas parasuicidas y alteración de estos metabolitos (382;413). Los estudios postmortem de suicidas no han demostrado cambios significativos en la noradrenalina (324) en el cerebro de suicidas (338;342;343;350;414;415) ni se han descrito variaciones en las concentraciones de los metabolitos de NA, 3-metoxi-4-hidroxifenil etilenglicol (MHPG) (346;401) y 3,4-dihidroxifenilglicol (DHPG/DOPEG) (401;403). Sin embargo otros estudios sí han observado un aumento en la unión a receptores
β-adrenérgicos, α-adrenérgicos así como un aumento de los niveles de noradrenalina en el encéfalo de suicidas (Tabla 9). Estos resultados que indican un aumento de la NA pueden ser contemplados como respuesta al estrés previa al suicidio (37). En un grupo de pacientes diagnosticados de depresión y fallecidos por suicidio tampoco se encontraron variaciones en la concentración de NA (414) ni en la de MHPG (346).En la medida de los adrenoceptores α1, los resultados siguen siendo no concluyentes (407) y lo mismo ocurre en numerosos estudios de los adrenoceptores α2 en el cerebro
postmortem de suicidas. En general, los estudios que han utilizado como radioligando fármacos agonistas concluían un aumento de la densidad de los adrenoceptores α2 en el tejido cerebral (415-421). Mientras que la utilización de antagonistas no ha sido capaz de encontrar diferencias significativas (415;419;420). Esto puede deberse a que agonistas y antagonistas identifiquen distintos estados conformacionales del receptor adrenal α2 (422). Los múltiples estudios de los adrenoceptores β en el cerebro postmortem de víctimas de suicidio obtienen también resultados heterogéneos, es decir, aumentos (355;418;423;424), ausencia de diferencias (346;354;425;426) e incluso descensos (421;427) en el número de adrenoceptores α.
La hipótesis que sostiene la investigación en receptores de imidazolinas, sobre todo al subtipo I2, y suicidio (428;429) se sustenta en la idea de que un déficit de las sustancias endógenas que actúan sobre los receptores para imidazolinas podría contribuir en la disminución de la liberación de serotonina y NA en diferentes regiones cerebrales de los pacientes deprimidos (430). Sin embargo los resultados han sido contradictorios (407).
Con el test de respuesta de la GH a la clonidina (Tabla 9) que mide la actividad del sistema noradrenérgico (388), existe una respuesta aplanada en pacientes depresivos con intentos autolíticos previos (399;431).
Un estudio reciente (432) que utilizó anticuerpos contra la enzima tirosina- hidroxilasa y técnicas inmunohistoquímicas y computarizadas para calcular la densidad de la enzima en varias áreas cerebrales, demostró que la concentración de tirosina-hidroxilasa estaba descendida en el locus coeruleus
de víctimas de suicidio.
Tabla 9. Conducta suicida y noradrenalina
Tipo de estudio Resultado Autores
Niveles de MHPG en LCR Menores en intentos de suicidio Agreen 1980, Ostroff et al 1982, Secunda et al 1986
Estudio cerebral postmortem Aumento de receptores α2 en suicidio
Menor número de neuronas NA en locus coeruleus de suicidas
Meana et al 1987 y 1992, Arango et al 1993, Ordway et al 1994, González et al 1994, De- Paermentier et al 1997, Callado et al 1998 Arango et al 1996
Test de la clonidina Respuesta aplanada de GH en intentos de suicidio
Pichot et al 1994, González- Moreno et al 1995
1.6.1.4 GABA y conducta suicida
A pesar de que la ansiedad es un componente de indudable relevancia en la conducta suicida (109), pocos estudios han medido la relación entre el sistema gabaérgico y el suicidio. El primer trabajo que relaciona ambas variables se realizó en 1987 (433) y describe aumento de receptores BZD tipo I en el
hipocampo de víctimas de suicidios violentos. En un trabajo posterior del mismo grupo se señala una posible relación entre el complejo receptor GABA/BZD y los comportamientos impulsivos/agresivos de los sujetos. Los distintos estudios señalan un aumento de receptores en suicidas con depresión en determinadas áreas cerebrales, posiblemente no sólo en el córtex frontal. Además, estas alteraciones se producen exclusivamente en el complejo receptor GABAA (434).
Varios autores han encontrado también un aumento de los receptores BDZ en pacientes esquizofrénicos víctimas de suicidio (435).
Pandey et al (435), encuentra un aumento del número de receptores de BZD en el córtex frontal de pacientes que habían fallecido por suicidio, especialmente con métodos violentos. Estas investigaciones concluyen que existe relación entre la conducta suicida violenta y defectos en la función GABAérgica mediada por los receptores GABAA del córtex frontal, y probablemente de más regiones, como se pone de manifiesto en estudios postmortem de pacientes diagnosticados de depresión y esquizofrénicos.