La ergometrina es un alcaloide obtenido del cornezuelo del centeno, Claviceps
purpurea Tul., un hongo ascomiceto negruzco que puede alcanzar los 4 cm de longitud y
que parasita los cereales, fundamentalmente el centeno. El consumo de pan hecho con harina procedente de centeno contaminado con esclerocios del cornezuelo produce ‘ergotismo’, una enfermedad provocada por los alcaloides contenidos en Claviceps
purpurea Tul. que, por su potente acción vasoconstrictora y efectos sobre el sistema
nervioso central, resultan tóxicos para quien los ingiere. El ergotismo presenta un cuadro clínico que se manifiesta de dos modos: el ergotismo gangrenoso, crónico o mortal y el ergotismo convulsivo, agudo o nervioso.
En el ergotismo gangrenoso el enfermo sufre de violentos dolores en las extremidades, con sensación de quemadura, por lo que al ergotismo también se le denominó ‘fuego sagrado’ o ‘fuego de san Antonio’; el potente efecto vasoconstrictor de los alcaloides, concretamente la ergotamina, produce una isquemia, responsable del dolor intenso de los miembros, que conduce a una gangrena, la cual ocasiona el desprendimiento de los miembros afectados sin dolor y sin derrame de sangre, incluso se pueden llegar a perder las cuatro extremidades y llevar al individuo a la muerte.
El ergotismo convulsivo, se caracteriza por fuertes convulsiones espasmódicas en extremidades y tronco, dolores, parestesia, flexiones involuntarias y dolorosas en extremidades, dedos, manos, tobillos y pies, que puede progresar hacia el tronco que se curva, de modo involuntario, con espasmos dolorosos, acompañado de confusión y alucinaciones, pudiendo producirse la muerte por parálisis respiratoria.
Lo espectacular de las manifestaciones sintomáticas de esta enfermedad ha propiciado que se la relacione con la brujería, la magia y las posesiones demoniacas. El pan elaborado con centeno contaminado por el cornezuelo produjo verdaderas epidemias de ergotismo y la muerte de miles de personas; este problema se solucionó en el siglo XVII, al descubrirse la causa que provocaba esta enfermedad y dejar de utilizarse centeno infectado por el hongo para la producción de pan.
La primera epidemia de ergotismo de que se tiene constancia data del año 857 en el valle del Rhin (Alemania), fue aquí donde a la enfermedad se la denominó ‘fuego sagrado’, por la sensación de quemadura dolorosa de sus síntomas y porque se pensaba que era un castigo divino. Más tarde, en el año 945 murieron unas 20.000 personas por ergotismo en la región francesa de Aquitania, en la misma región tuvo lugar otra epidemia en el año 994, perecieron otras 40.000 personas infectadas por el cornezuelo. Para tratar e los enfermos de ergotismo, en 1093, Gaston de la Valloire fundó la orden religiosa de los Hermanos Hospitalarios de San Antonio y construyó un hospital cerca de la Abadía de San Antonio, donde se alimentaba a los pacientes con pan que no estaba hecho de centeno y se les vendaban los muñones. No fue hasta 1670 cuando el médico francés W. Thelius relacionó la enfermedad con el consumo del cornezuelo, al experimentar, administrando esclerocios a animales a los que provocó la muerte. Las epidemias continuaron hasta que, en el siglo XIX, comenzaron las políticas de salud pública que propiciaron la eliminación del hongo del centeno y la sustitución del centeno por el trigo en la elaboración del pan. No obstante, en el siglo XX, aún se han producido brotes de ergotismo, aunque actualmente los pocos casos de ergotismo
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conocidos, son debidos a intoxicación con ergotamina, fármaco utilizado en el tratamiento de las migrañas.
Del Claviceps purpurea Tul. se han aislado un gran número de sustancias activas, entre ellas los alcaloides responsables de su actividad farmacológica; se han encontrado hasta doce tipos de alcaloides diferentes, todos relacionados con la estructura del ácido lisérgico, como la ergotamina, la ergometrina o la ergocriptina. El efecto farmacológico de estos alcaloides es debido a su relación estructural con diferentes neurotransmisores70.
Estructura molecular de algunos alcaloides del cornezuelo del centeno Claviceps purpurea Tul. (fide Quesada Díaz, Antonio; Ortega Díaz, Antonio. “El cornezuelo del centeno a lo largo de la historia: mitos y
realidades”. Pasaje a la Ciencia, 14: 16-25. Alcalá la Real, 2011).
Del cornezuelo se han extraído numerosos alcaloides, el primero fue la ergotinina, alcaloide sin actividad terapéutica, aislado en 1875 por el farmacéutico francés Charles Tanret; mas tarde, en 1918, Arthur Stoll, químico suizo vinculado al
Laboratrio Sandoz, en Basilea, obtuvo ergotamina, primer alcaloide aislado del
cornezuelo con utilidad terapéutica; éste posee una potente actividad vasoconstrictora, por lo que se ha usado para el tratamiento de las migrañas, también se empleó para provocar abortos, aunque, al no favorecer la contracción del útero, no se producía la expulsión del feto, lo que podía conducir a trombosis y efectos semejantes a los del ergotismo gangrenoso.
Los efectos oxitócicos de los extractos del cornezuelo son conocidos desde antiguo. El uso de tisanas y extractos de cornezuelo fueron utilizados por las parteras para acelerar el parto hasta mediados del siglo XIX. En 1808 el médico americano John Stearns dio a las prensas una publicación sobre el uso del cornezuelo como oxitócico en obstetricia71; sin embargo, en 1824, David Hosack, profesor de la Universidad de Columbia en Nueva York, alertó sobre los peligros de utilizar el cornezuelo para acelerar el parto, considerando que su uso debía restringirse para, después del parto, expulsar la placenta y controlar las hemorragias post-parto. En 1932 el ginecólogo inglés Chassar Moir observó que las contracciones provocadas por la administración de extracto acuoso de cornezuelo eran más rápidas y más intensas que si se suministraban
70
QUESADA DÍAZ, Antonio; ORTEGA DÍAZ, Antonio. “El cornezuelo del centeno a lo largo de la historia: mitos y realidades”. Pasaje a la Ciencia, 14: 16-25. Alcalá la Real, 2011.
71
STEARNS,John. “Account of the pulvis parturiens. A remedy for quickening child-birth”. Medical
Repository of New York, 11: 308-309. New York, 1808; BASKETT, Thomas F. “The development of oxytocic drugs in the management of postpartum haemorrhage”. Ulsters Medical Journal, 73 (suppl): 2-6. Dublin, 2004.
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preparados de ergotamina, esta observación fue aprovechada por H. W. Dudley y Henry Dale del National Institute For Medical Research de Londres, para aislar, en 1935, la ergometrina o ergobasina, comprobándose que era este alcaloide el responsable mayoritario de la actividad obstétrica del cornezuelo. La ergometrina es un alcaloide del cornezuelo con potente actividad oxitócica, incrementa la frecuencia y amplitud de las contracciones uterinas, acelera el parto y es útil para detener las hemorragias post- parto, favoreciendo la involución del útero.
Del cornezuelo del centeno también se aísla la ergocriptina, otro alcaloide que inhibe la liberación de prolactina por la hipófisis, esta hormona favorece la producción de leche materna. Un derivado sintético de la ergocriptina, la bromocriptina, ha sido utilizado para inhibir la secreción láctea y para el tratamiento de prolactinomas, acromegalias y enfermedad de Parkinson, con pocos efectos secundarios. Esto explica que las madres que enfermaban de ergotismo dejaban de producir leche.
Laboratorios Zeltia S.A.
En el verano de 1941, los responsables del Laboratorio Zeltia S.A. presentaron una solicitud de patente para proteger un “Procedimiento de fabricación de Ergometrina”72 de invención propia. La ergometrina fue aislada por primera vez por los ingleses Dudley y Moir mediante un procedimiento de laboratorio que resulta engorroso y de difícil manipulación cuando se intenta preparar a mediana escala. Gracias a los avances en el conocimiento de las propiedades diferenciales de la ergometrina los autores consiguieron poner a punto un método original de extracción y aislamiento del alcaloide ergometrina.
El primer paso del procedimiento consiste en la pulverización del cornezuelo de centeno en un molino apropiado; su tamizado posterior permite obtener un producto homogéneo, de pequeñas partículas, del tamaño de granos de mijo. El producto tamizado se desengrasa con éter de petróleo a 40-60º C en un aparato de extracción continua tipo ‘Soxhlet’. Los alcaloides del cornezuelo desengrasado se extraen con un disolvente no hidroxílico, como el benceno, tolueno, tricloroetileno, dicloroetileno, acetona o cloroformos, en un aparato de extracción continua hasta su agotamiento. La disolución alcaloídica así lograda se extrae mediante un ácido fuerte diluido, como sulfúrico o ácido clorhídrico; en esta disolución acuosa se precipitan los alcaloides que acompañan a la ergometrina por la adición de cualquiera de los reactivos generales de los alcaloides, tales como ácidos sulfónicos aromáticos, iodomercuriato potásico o ácido antraquinón-sulfónico. El líquido filtrado se lava con benceno o con éter y, a continuación, se extrae con gran cantidad de cloroformo; una vez desecado con sulfato sódico anhidro, se evapora a sequedad en baño maría, con lo que se separa la ergometrina en forma microcristalina.
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AHOEPM, patente de invención 153.776 solicitada a favor de la firma Zeltia S.A., localizada en Porriño (Pontevedra). La memoria, de cuatro hojas foliadas, escritas a máquina por una sola cara, describe el procedimiento cuya patente se reivindica; está firmada en Madrid y se entregó el 17/07/1941, la patente se concedió el 13/10/1942 y fue publicada el día 16/04/1943.
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Inyectables con alcaloides solubles del cornezuelo del centeno elaborados y comercializados por el
Laboratorio Zeltia (c. 1940). Colección Angel I.
Fernández (Santiago de Compostela)