3.2.2.1.2.1. Método estándar en dos etapas (Standard Two-Stage- STS)
El nombre de STS es el que se refiere a un método muy conocido y ampliamente utilizado en farmacocinética, donde el procedimiento de cálculo se realiza en dos etapas. En una
cuadrado de la diferencia de la variable dependiente y la predicción del modelo está
multiplicada por un factor que pondera la cantidad de observaciones y penaliza las
observaciones con mayor error). En la segunda etapa se obtiene la tendencia central y dispersión de los parámetros mediante los métodos estadísticos descriptivos habituales.
Las características poblacionales de cada parámetro son calculadas utilizando la media empírica (aritmética o geométrica) y la varianza Ω como medida del grado de dispersión, o varianza, alrededor del valor medio. También permite estudiar la existencia de diferentes relaciones entre los parámetros de efectos fijos y las características de los individuos (ej. peso, sexo, raza, etc.).
Este método ofrece una serie de ventajas puesto que contrariamente a los métodos simples o naïve, considera a cada individuo totalmente aislado de los demás. Debe remarcarse además la simplicidad de su cálculo, habiéndose demostrado que proporciona buenas estimaciones de los parámetros típicos poblaciones cuando se estudia un número amplio
de individuos con exhaustivos muestreos y/o los estudios son realizados en condiciones experimentales adecuadas.197,198
El STS presenta sin embargo algunas desventajas, derivadas fundamentalmente del
requisito de obtener un número elevado de muestras, limitando su uso en la práctica clínica
habitual. Un número de muestras séricas insuficiente u obtenidas a tiempos inadecuados,
un modelo cinético inapropiado o la ponderación errónea son factores que pueden condicionar la calidad del método. Además, estudios de simulación han demostrado que
la aproximación STS tiende a sobrestimar la variabilidad de los parámetros (matriz de varianza-covarianza), siendo esta mayor cuanto peores son las condiciones experimentales
del estudio.191,199 El individuo deberá estar así bien caracterizado, existiendo un error
importante asociado a la variabilidad interindividual sobretodo cuando el número de individuos estudiado es bajo, teniendo en cuenta además que la variabilidad residual no se puede determinar de forma directa.
p
3.2.2.1.2.2. Método global en dos etapas
(Global Two-Stage - GTS)
Es una variante de los métodos en dos etapas, en la cual la primera etapa se efectúa de
la misma forma que el método STS, obteniéndose los parámetros farmacocinéticos. En
la segunda etapa, se estima la media poblacional y las desviaciones de los parámetros
a partir de los parámetros estimados y de su error de estimación (matriz de varianza- covarianza) obtenidos en la primera etapa.
Al tener en cuenta en la segunda etapa las matrices de varianza-covarianza de los parámetros, la aproximación GTS ha demostrado, mediante simulación, proporcionar estimados no sesgados de los parámetros poblacionales medios y sus varianza- covarianzas, mientras que los estimados de las varianzas fueron sobrevalorados con el método STS, representando por ello una mejoría frente a este último.198
Consiste en un método más sofisticado del punto de vista de computación puesto que se basa en ajustes repetidos de los datos individuales. Se trata básicamente de otra variante
de los métodos en dos etapas, que tal como el nombre indica supone la implementación en dos etapas. En la primera etapa el modelo poblacional es usado como el conjunto
de distribuciones a priori para la estimación Bayesiana de los parámetros individuales
para todos individuos, sin tener en cuenta el número de muestras disponibles para cada
individuo. De hecho el ITS puede ser implementado utilizando tanto poblaciones con datos abundantes o escasos como la mezcla de ambas.
En la segunda etapa, los parámetros poblacionales son recalculados partiendo de los recién obtenidos parámetros individuales para obtener un nuevo conjunto de datos de
distribuciones a priori. El proceso de estimación (es decir, los parámetros de la segunda
etapa son a su vez utilizados para repetir la primera etapa y los resultados de ésta se utilizan
para repetir la segunda etapa) se repite hasta que los dos modelos poblacionales no sean estadísticamente diferentes, o lo que es lo mismo, que la diferencia sea esencialmente igual a cero.
En general, este método presenta las mismas ventajas y desventajas que el STS, con la diferencia que con el ITS lo que se consigue es mejorar la precisión de la técnica al realizar
una búsqueda más intensiva.182 La superioridad frente a los restantes métodos en dos
etapas debe ser contrastada mediante estudios comparativos.
3.2.2.1.2.3. Método iterativo en dos etapas(Iterated Two-Stage - ITS)
VENTAJAS LIMITACIONES
• Consideran a cada individuo totalmente aislado
de los demás.
• Simplicidad de cálculo.
• Buenas estimaciones de los parámetros típicos
poblacionales.
• Uso limitado en la práctica clínica habitual
derivado del requisito de obtener un número elevado de muestras.
Tabla 15. Ventajas y limitaciones de los métodos en dos etapas.
Este tipo de análisis se basa en el principio de que los parámetros farmacocinéticos de un individuo particular surgen de una distribución de dichos parámetros en la población. Esta
población se puede describir por una media poblacional y una varianza interindividual.197 Así, a diferencia de los métodos en 2 etapas, la unidad de análisis es la población y no el individuo.