renal en este grupo poblacional. Por otra parte, el flujo sanguíneo renal es un importante determinante del filtrado glomerular y tiene, por lo tanto, una clara influencia sobre la excreción de los medicamentos. El riñón del neonato sólo recibe el 5-6% del gasto cardíaco comparado con el 15-20% que recibe el adulto. El flujo sanguíneo renal aumenta desde 12 mL/min al nacer hasta 140 mL/min al año de edad. Por lo tanto, la función renal
está comprometida en el momento del nacimiento, tanto en los neonatos a término como en los prematuros.
El desarrollo anatómico y funcional del riñón continúa durante toda la gestación hasta el
período postnatal precoz. Las nefronas, que constituyen la unidad funcional del riñón,
van aumentando en número hasta el momento en que la nefrogénesis se completa en torno a las 36 semanas de gestación, por lo que antes de este período los cambios en la
función renal se correlacionan principalmente con el aumento del número de nefronas.53 La
nefrogénesis incompleta en el neonato prematuro puede así comprometer las funciones
glomerular y tubular. Los procesos de maduración funcional y de crecimiento explican los
cambios en la capacidad de eliminación renal observados en el neonato a término.53,54
En general, la maduración funcional postnatal del riñón está asociada al aumento de
flujo sanguíneo renal, mejoría de la eficiencia de la filtración glomerular y crecimiento
y maduración de los túbulos renales y procesos tubulares.54 Puesto que la eliminación
renal depende del balance entre filtración, secreción y reabsorción, las predicciones del
aclaramiento renal de los fármacos que se eliminan por más de uno de estos mecanismos puede resultar difícil en el neonato en pleno proceso de maduración.
La capacidad de filtración glomerular está significativamente disminuida durante las etapas
fetales.53 El parto desencadena el incremento de ambos, gasto cardíaco y flujo sanguíneo
renal, y el descenso dramático de la resistencia vascular renal, así como la redistribución
del flujo sanguíneo en los riñones.53,55 Estos cambios hemodinámicos conducen a un
rápido aumento de la filtración glomerular durante el período postnatal precoz.56
Al nacer, la filtración glomerular, normalizada por área de superficie corporal, es aproximadamente 10-15 mL/min/m2, pero aumenta a 20-30 mL/min/m2 en las 2 primeras
semanas de vida.44 El aclaramiento de inulina, que es una medida muy próxima a la
velocidad de filtración glomerular, es un 30-50% de los valores del adulto en el neonato a término, cuando se expresa por área de superficie corporal.57 A los 6 meses de edad
la filtración glomerular, normalizada por el área de superficie corporal, se aproxima a los valores del adulto (73 mL/min/m2).58 El perfeccionamiento de la capacidad de filtración glomerular se traduce en un aumento del aclaramiento renal de compuestos que se
eliminan principalmente por filtración glomerular. La filtración glomerular de los fármacos se ve influenciada por la unión a proteínas, el flujo sanguíneo renal, el área y naturaleza del filtro (membrana glomerular).
El incremento postnatal de la filtración glomerular se correlaciona con la edad gestacional
más que la edad postnatal.56 Los neonatos prematuros, y especialmente los de MBP
al nacer con menos de 30 semanas de edad gestacional, exhiben de media valores de filtración glomerular, así como un patrón de desarrollo, más bajos durante las primeras 2
semanas de vida postparto comparados con el neonato a término.58 Con la finalización de
la nefrogénesis y maduración de la filtración glomerular, los incrementos en la capacidad de filtración glomerular en el neonato prematuro avanzarán a la misma velocidad que en un neonato a término. Aun así, a los 9 meses de edad, el valor absoluto de la filtración glomerular
es menor en los niños prematuros de MBP que en niños a término con la misma edad
postconcepcional. Este retraso funcional de la filtración glomerular en niños prematuros
es una consideración importante a tener en cuenta cuando se estima la capacidad de eliminación renal. La Figura 1 ilustra el desarrollo postnatal de las vías de aclaramiento
renal, expresadas como fracción
de los valores de aclaramiento en
adultos, y curiosamente la filtración glomerular, expresada en mL/min/
kg, es muy similar a la del adulto.36
Las concentraciones de creatinina sérica están aumentadas en todos
los neonatos al nacer, reflejando
concentraciones maternas. En neonatos sanos >30 semanas de edad gestacional, la creatinina sérica disminuye de forma constante durante la primera semana de vida
hasta 0,4 mg/dL. Las concentraciones de creatinina sérica en neonatos prematuros de MBP ≤30 semanas de edad gestacional son significativamente más altas que las de sus
homólogos a término, incluso a los nueve meses de edad postnatal corregida.59
El aclaramiento de fármacos eliminados principalmente por filtración glomerular (ej. digoxina, vancomicina y aminoglucósidos) se correlaciona significativamente con la velocidad de filtración glomerular. Por tanto, debe tenerse en consideración este parámetro durante el desarrollo de pautas de dosificación para estos fármacos. Por ejemplo, varios trabajos demuestran la existencia de correlación entre el aclaramiento de creatinina (CRCL) y edad postnatal, CRCL y peso como también con la edad postconcepcional.60-62 Las pautas posológicas que incorporan estos factores son, por lo tanto, más susceptibles de originar concentraciones dentro del intervalo terapéutico.
Otras condiciones que pueden comprometer la filtración glomerular, y disminuir el aclaramiento renal durante el periodo perinatal, son asfixia, disminución del gasto
cardíaco, enfermedad renal, o tratamiento concomitante con indometacina.63,64 Los
episodios de hipoxia, hipercapnia, hipotensión y disminución del gasto cardíaco que ocurren durante la asfixia son responsables de la disminución significativa de la velocidad de filtración glomerular. Mecanismos compensatorios como el aumento de la formación
de prostaglandinas renovasculares constrictoras pueden complicar aún más la situación.35
Como consecuencia, los regímenes de dosificación de fármacos que se eliminan por vía renal deben disminuirse de forma empírica en neonatos con asfixia severa. La administración concomitante de indometacina y fármacos como aminoglucósidos, vancomicina y digoxina origina el incremento significativo de las concentraciones de los segundos, por lo que
se recomienda disminuir las dosis de estos fármacos cuando se instaura un tratamiento
concomitante con indometacina.65-68 Se ha sugerido, por ejemplo, disminuir la dosis de
digoxina en un 50% cuando es administrada concomitantemente con indometacina.65 Por el contrario, se requiere un aumento de la dosis para fármacos, como por ejemplo
tiazidas y diuréticos del asa, que dependen de la velocidad de filtración glomerular para alcanzar concentraciones terapéuticas intraluminales y ejercer así su efecto terapéutico.21
Los neonatos pretérmino pueden exhibir disminución de la capacidad de filtración
glomerular, principalmente durante el primer mes de vida, por lo que la furosemida, que
de los diuréticos es la que depende menos de la filtración glomerular, es el diurético de
elección en neonatos.
En cuanto a la función tubular, los túbulos renales presentan un grado de inmadurez
morfológico y funcional al nacer.36 El desarrollo anatómico incompleto de los túbulos
renales compromete a la vez el transporte pasivo, la secreción activa y procesos de reabsorción. Además de la limitación del tamaño tubular y la madurez funcional, el escaso flujo sanguíneo peritubular, la capacidad reducida de concentración urinaria y el pH urinario
disminuido pueden comprometer aun más la funcionalidad tubular renal en el recién nacido. En general, el desarrollo tubular renal, la maduración de los sistemas de transporte
tubular renal y la redistribución del flujo sanguíneo a áreas secretoras del riñón contribuyen
al incremento de la funcionalidad tubular renal durante el desarrollo postnatal.69,70
Así, la secreción tubular es un proceso activo que requiere energía y la participación de una proteína transportadora. Este proceso se encuentra disminuido en el neonato y se
pone de manifiesto en fármacos que se comportan como ácidos débiles. Entre las 32-35 semanas de gestación ocurre una rápida maduración de las células tubulares proximales.
La secreción tubular es cerca de 20 a 30% el valor en el adulto y madura más lentamente
que la filtración glomerular. No obstante, aunque su actividad se duplica en los primeros 7 días de vida, la secreción tubular no alcanza los valores del adulto hasta las 30 a 40
semanas de vida postnatal.71,72 Cerca del año de vida, la secreción tubular es diez veces
mayor que en momento del parto.43,44 Existe por ello una disminución del aclaramiento
de fármacos que se eliminan por secreción tubular proximal en neonatos. Este es el caso de la furosemida, penicilinas, tiazidas, atropina y morfina. La secreción tubular puede sin embargo ser estimulada en el riñón inmaduro tras exposición continuada a determinado tipo de fármacos. Se han descrito casos de estimulación de las vías secretoras tubulares
de algunos substratos, con el subsiguiente incremento de la eliminación (y por tanto, de
los requerimientos de dosis), por penicilina, ampicilina y dicloxacilina.43,73
En la excreción renal activa y reabsorción intervienen varios sistemas de proteínas. El
desarrollo postnatal de estos sistemas, que tiene lugar en el epitelio tubular renal y su
impacto sobre la eficacia de la eliminación renal en el neonato, permanece en gran parte desconocido. Desde el punto de vista funcional, el riñón exhibe capacidad reducida para excretar ácidos orgánicos débiles como penicilinas, sulfamidas y cefalosporinas.74 La
capacidad de los riñones del neonato para excretar p-aminohiporato (PAH), un substrato
para los transportadores de aniones orgánicos, es el 20-30% de la capacidad del adulto,
completándose su maduración alrededor de los 7-8 meses de vida.70 Los prematuros
y los niños a término excretan la furosemida -substrato de la vía de transporte de la
PAH- lentamente obedeciendo a una semivida de 19,9 y 7,7 horas, respectivamente,
comparativamente con la semivida en adultos que es de 0,5 horas.75,76 La exposición
in utero o postnatal a determinados agentes puede inducir o inhibir las funciones de
transporte tubular renal.73 La inhibición o inducción de este sistema puede justificar la
variabilidad observada en los valores de aclaramiento renal en neonatos y lactantes. Por
otro lado también el pH relativamente bajo, en comparación con el adulto, puede influenciar
la reabsorción de ácidos y bases orgánicas débiles, y las diferencias encontradas en la
eliminación de los fármacos pueden reflejar la discrepancia encontrada en lo que respecta
a los valores de pH urinario.43
La reabsorción tubular, un proceso pasivo concentración-dependiente, también se
encuentra disminuida en el neonato como consecuencia de la disminución de la filtración glomerular y reducción de la carga de filtración.42 El bajo pH urinario registrado en neonatos resulta en un aumento de la reabsorción de ácidos débiles (disminución del aclaramiento) y en una disminución de la reabsorción de bases débiles. Además, la variación diurna del
pH urinario no se presenta hasta los 2 años de edad postnatal.77
La inmadurez anatómica y funcional del riñón del neonato conduce a la disminución de los aclaramientos renales de compuestos durante el periodo postnatal precoz. Diferencias en la velocidad de desarrollo de la filtración glomerular y la función tubular (es decir, el
desequilibrio glomerotubular) y el potencial para inducir o inhibir el transporte glomerular
y tubular renal pueden suponer efectos variables y complejos sobre la eliminación renal.56