Hypothesis and Variables

RIESGO CAUSALES * FACTORES DE RIESGO PREDISPONENTES FACTORES DE RIESGO CONDICIONALES Tabaquismo Hipertensión arterial Colesterol y LDL elevados HDL bajos Diabetes mellitas Edad avanzada Obesidad Obesidad abdominal Sedentarismo Historia familiar Género Grupo étnico Factores psico-sociales Estrés Alcohol

Triglicéridos séricos elevados Partículas pequeñas de LDL Hiperhomocisteinemia Lipoproteína (a) elevada Fibrinógeno elevado PAI-1 y TAFI aumentados Proteína C reactiva elevada Disfibrinogenemias * Factores de riesgo cardiovascular clásicos

El registro IBERICA, por ejemplo, compuesto por pacientes de entre 25 a 74 años ingresados por infarto de miocardio en Navarra entre 1997 y 1998, mostró que en una población joven (hasta 44 años) con infarto de miocardio, el 2% de los hombres y el 20% de las mujeres carecen de factores de riesgo cardiovascular clásicos, mientras que el 36% y 80% respectivamente, son portadores tan sólo de un factor de riesgo (Moreno C et al, 2002). Así, los factores de riesgo cardiovascular clásicos no son capaces de explicar totalmente las variaciones observadas en la prevalencia y gravedad de la cardiopatía isquémica. Este dato es especialmente relevante en pacientes jóvenes, en los que su angiografía para las arterias coronarias es normal, y en los que un porcentaje considerable apenas tienen factores de riesgo, y si los hay, han tenido poco tiempo para ejercer un efecto deletéreo sobre la pared vascular, siendo más prevalentes los factores de riesgo asociados a la historia familiar. De forma que deben actuar otros sistemas o factores adicionales en el origen del infarto de miocardio, que modulen o potencien a los factores clásicos.

Por otra parte, cabe destacar la alta frecuencia de afectación cardiovascular en la descendencia. Se sabe que los familiares de primer grado de un paciente afecto tienen un riesgo siete veces mayor que las personas sin antecedentes familiares (Fuster V et al, 1992. Parte 1 y 2). Así, la existencia de las mutaciones en los genes que codifican para las proteínas implicadas en el desarrollo de la enfermedad cardiovascular podría ser otro factor de riesgo a tener en cuenta (Auro K et al, 2007; Knowles JW et al, 2007).

1.3.2. ETIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD

La aterotrombosis es una patología de carácter multifactorial, está caracterizada por el engrosamiento y obstrucción del lumen arterial y es un proceso complejo que implica a diferentes tipos de células (endoteliales, musculares lisas, macrófagos y linfocitos), numerosas familias de citocinas y factores de crecimiento, y que afecta de forma selectiva al árbol arterial como resultante de la acción combinada de factores genéticos y ambientales. La coexistencia de uno o más factores de riesgo inducen alteraciones en el endotelio vascular que resultan finalmente en la inducción de una respuesta inflamatoria por parte de las células entoteliales, monocitos, etc (Schiuekofer S et al, 2000; Poredos P, 2000). Esta disfunción puede ser el resultado de un daño mecánico, inducido por la hipertensión, o un daño bioquímico causado por otros factores como el tabaco, diabetes e hipercolesterolemia. Durante el proceso inflamatorio, los monocitos secretan citocinas inflamatorias que a su vez estimulan a la célula endotelial, liberando más citocinas y moléculas adhesivas, y facilitando el reclutamiento de células inmunes hacia los tejidos (Ross R et al, 1993). Los linfocitos y monocitos reconocen las glicoproteínas adhesivas expresadas en la célula endotelial activada, selectinas, PECAM-1, VCAM-1, ICAM-1, permitiendo su unión a la superficie del endotelio y facilitando su migración hacia el interior de la pared vascular. Este proceso se ve favorecido por la acción de los factores de crecimiento y sustancias quimiotácticas liberadas por las células endoteliales y los monocitos adheridos (IL- 8, leucotrienos, factor de crecimiento derivado de plaquetas, MCP-1 o PECAM-1), y por la propia inflamación, que produce un aumento de la permeabilidad, lo que favorece el influjo de lipoproteínas y otras proteínas plasmáticas a la íntima.

En el espacio subintimal y la capa media arterial, los monocitos se diferencian en macrófagos, los cuales acumulan lípidos nativos y oxidados en el interior de la pared arterial, y actúan estimulando la activación del factor nuclear-

κβ (NF-κβ), que interviene en la expresión y liberación de moléculas intermediarias que atraen a nuevos monocitos, linfocitos T, mastocitos y células musculares lisas al lugar de la inflamación, todo lo cual contribuye al crecimiento de la placa de ateroma (Guyton JR et al, 1996). Este macrófago genera la típica morfología de la célula espumosa característica de las lesiones ateroscleróticas. Además, algunas de las citocinas y factores de crecimiento liberados, como el factor de crecimiento tumoral β (TGF-β) y el factor de crecimiento derivado de plaquetas, estimulan la síntesis de colágeno. Por el contrario, los linfocitos T activados pueden producir otros factores, como el interferón-γ (INF-γ), que alteran

la síntesis de colágeno de las células musculares lisas e inhiben su proliferación (García-Moll X et al, 2000), alterando el mantenimiento y reparación de la matriz de colágeno. Además, las placas activas expresan metaloproteasas de matriz extracelular que también inducen la degradación del colágeno y otros componentes de la matriz en las placas ateroscleróticas (Libby P et al, 1995). Por otra parte se forma un núcleo lipídico alrededor de la placa, sintetizando proteínas que brindan resistencia a la placa de ateroma, tales como el colágeno, los proteoglicanos y la elastina (Miranda-Guardiola F et al, 1999). Todo ello conlleva un aumento de la progresión de la placa, reduciendo la luz del vaso, y comprometiendo la circulación y el flujo coronario del miocardio dependiente de dicha arteria (Badimón L et al, 2001).

FIGURA 1.3.2. Progresión de la placa aterosclerótica. (Modificado de http://enciclopedia. us.es/images/5/59/Aterosclerosis1.jpg&imgrefurl).

Finalmente, se induce la apoptosis de las células musculares lisas, alterándose el balance entre síntesis y degradación de la matriz en las zonas con inflamación activa de las placas ateroscleróticas, pudiendo producirse su fisura en cualquier momento. Al romperse se liberan sustancias muy tóxicas, como los radicales libres, que continúan el círculo vicioso. Además, la lesión endotelial resultante favorece la exposición del colágeno subendotelial a la luz vascular, con el consiguiente aumento de la adhesión y la activación plaquetaria, produciéndose la activación de la hemostasia primaria y secundaria. Mientras que la oclusión

parcial o total del vaso condiciona la presentación clínica del síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto sin onda Q, infarto con onda Q).

1.3.3. ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR, INFLAMACIÓN Y

COAGULACIÓN. IMPLICACIÓN DEL SISTEMA DE ACTIVACIÓN DE