Los tratamientos de la DT1 consisten en la administración exógena de insulina, para suplir la carencia, o en la restauración de su producción. Las terapias pretenden eliminar la hiperglucemia y evitar la cetoacidosis. A largo plazo, el objetivo es evitar la aparición y evolución de las complicaciones crónicas de la enfermedad.
2.7.1 Administración exógena de insulina
En 1921 se describió el efecto hipoglucemiante de extractos pancreáticos de perros por parte de N. Paulesco y F.G. Banting. A estos extractos, purificados en 1922 por F.G. Banting y C.H. Best, se dió el nombre de insulina, y se administraron con éxito a pacientes diabéticos. Antes de la década de los 80 se purificaban insulinas bovinas y porcinas pero gracias a las técnicas de recombinación genética, actualmente se dispone de insulinas química y estructuralmente idénticas a la humana. En la actualidad, la administración de insulina exógena es la terapia más universal para el tratamiento de la DT1. Los preparados de insulina se clasifican en función de la velocidad y duración de la acción después de su administración subcutánea: rápida, intermedias y lentas139. La potencia se expresa en unidades internacionales por mililitro (UI/ml) donde una UI equivales a 36 microgramos de insulina. La duración de la acción no sólo depende del tipo de insulina sino de la absorción que puede ser muy variable: existe un 30% de variación individual y un 50% interindividual, en función del lugar de inyección, temperatura, dosis administrada, concentración del preparado (a más diluida mejor se absorbe), el grado de hiperglucemia y el ejercicio físico. La pauta de administración dependerá de cada paciente. Las pautas que más se asemejan a lo que ocurre fisiológicamente combinan inyecciones múltiples de insulina rápida antes de cada comida con insulinas lentas o intermedias como base140.
intraperitoneales. El tratamiento prolongado con insulina presenta a veces efectos colaterales, como la aparición de IAA que pueden unirse a la insulina absorbida y dificultar su acción. Otras complicaciones por el tratamiento con insulina incluyen: reacción dérmica por administración de la hormona en la dermis, la lipohipertrofia o acúmulo de tejido graso en áreas donde se administra repetidamente la insulina debido a un efecto lipogénico de la misma, lipoatrofia o desaparición del tejido graso subcutáneo de ciertas áreas del cuerpo por alergia local a la insulina e infecciones en las zonas de inyección141.
2.7.2 Análogos de la insulina
La insulina humana recombinante puede ser modificada para mejorar sus propiedades farmacocinéticas142. Así se han creado análogos de la insulina que se absorben de forma más rápida y disminuyen la variabilidad de absorción que muestra la insulina.
2.7.3 Transplante de páncreas entero o islotes pancreáticos
Aunque el transplante se considera una de las opciones válidas para el tratamiento de la DT1, hay que considerar que los pacientes sometidos a estas terapias requieren un tratamiento inmunosupresor de por vida, no sólo para evitar el rechazo del injerto sino también para bloquear la recurrencia del ataque autoinmune a los islotes112 y existe el problema de la disponibilidad de donantes.
2.7.3.1 Páncreas entero
El primer transplante de páncreas se realizó en 1966 por W. Nelly y R. Lillehei y fue un doble transplante de riñón y páncreas143. Aunque los injertos funcionaron de forma inmediata, fueron rechazados por no administrar terapia inmunosupresora. Actualmente esta técnica está indicada en pacientes que debido a las complicaciones derivadas de la diabetes tienen una grave afectación renal, por lo que en muchos casos esta técnica se utiliza cuando hay que hacer al mismo tiempo un transplante renal144. El páncreas se conecta directamente al intestino por anastomosis y se han documentado supervivencias del injerto superiores a 5 años145. Se considera una técnica quirúrgica más agresiva, pero a la vez más eficaz que el transplante de islotes
en términos de una función endocrina más efectiva y la necesidad de un sólo donante para establecer la independencia insulínica146.
2.7.3.2 Islotes pancreáticos
El transplante de islotes supone una técnica quirúrgica menos agresiva que el transplante de páncreas entero y sólo se sustituye el tejido afectado. Los primeros transplantes isogénicos se realizaron en ratas en el hígado, a través de la vena porta. Los animales pancreatomizados normalizaban el nivel de glucosa en sangre147. Los primeros transplantes de islotes en humanos con independencia insulínica se llevan a cabo en 1980 cuando se transplantan a una paciente diabética durante 20 años, 200.000 islotes mediante inyección intraesplénica junto con un riñón148.
En 1988, C. Ricordi describió un método semiautomático para el aislamiento de islotes pancreáticos humanos149. Este método consistía en la digestión de páncreas con colagenasa y agitación mecánica en una cámara con bolas de cristal o aluminio. Esta cámara disponía de una malla para separar los islotes junto con el tejido exocrino que se iban digiriendo. Más tarde al método original se añadió una purificación mediante gradientes de densidad lo que mejoró la pureza de los islotes150, aunque redujo el rendimiento total de la técnica.
En el denominado Protocolo de Edmonton se ha aplicado una terapia inmunosupresora sin corticosteroides ni ciclosporina (diabetógénicos) y se han aplicado mejoras en las técnicas de aislamiento de los islotes, como el uso de soluciones de colagenasa con bajos niveles de endotoxina151. Todo esto ha supuesto una mejora en la supervivencia y función del implante. Son necesarios un mínimo de dos transplantes: después del primer transplante la dosis de insulina se reduce hasta mitad, pero es necesario un segundo transplante para alcanzar 9000 equivalentes de islote (EI)/kg de peso del receptor y conseguir la independencia insulínica152,153. El 80% de los pacientes transplantados con el Protocolo de Edmonton mantienen la independencia insulínica al cabo de un año. Este porcentaje disminuye hasta un 60% después
insulínica, se obtienen beneficios a nivel del metabolismo de lípidos, proteína y glucosa.
Esta técnica presenta ciertas limitaciones:
! Número de islotes. Para conseguir la independencia insulínica es importante transferir más de 9000 EI/kg de peso del receptor, lo que supone realizar un mínimo de dos transplantes y por consiguiente un donante diferente en cada caso154.
! Estado del tejido tras la digestión. Durante este proceso los islotes están expuestos a una solución de colagenasa, un gradiente de ficoll y un estrés mecánico, lo que puede disminuir la viabilidad del implante debido a su estado inflamatorio155. Para optimizar la calidad del tejido después del protocolo de aislamiento se están estudiando mejoras en el protocolo como: el uso de antioxidantes para reducir el estrés oxidativo156, el uso de inhibidores de proteasas para evitar una excesiva digestión enzimática157 y mejorar las técnicas de obtención del páncreas para reducir el tiempo de isquemia caliente que afecta a la viabilidad funcional de los islotes158.
! Mantenimiento del órgano a procesar. Se ha descrito que es importante el procesamiento del páncreas en un tiempo inferior a 8 horas. El mantenimiento del órgano previo al aislamiento de los islotes ha dado muy buenos resultados con el método de las dos capas, que consiste en mantener el páncreas continuamente oxigenado mediante flotación en una interfase de dos fluidos de diferente densidad159.
! Localización del injerto. En la actualidad la mayoría de transplantes se realizan intrahepáticamente a través de la vena porta. Se sigue experimentando para encontrar un lugar de fácil acceso, con buena oxigenación y vascularización y que sea immunológicamente privilegiado160.
En el futuro, para que el transplante de islotes sea una terapia de elección, habría que: optimizar las técnicas de aislamiento de islotes, mejorar
las terapias inmunosupresoras o técnicas de tolerancia al implante, estandarizar los protocolos de transplante y establecer bancos de islotes preservados para disponer del número adecuado, así como solucionar el problema de la recurrencia de la enfermedad.
2.7.4 Otras estrategias terapéuticas: Terapia génica y células pluripotenciales
Los avances en biología molecular y los estudios sobre células troncales abren nuevas perspectivas para futuras estrategias para el tratamiento de la DT1. En particular, se podría conseguir la restauración de la secreción de insulina por terapia génica o sustitución celular.
La terapia génica consiste en introducir el gen de la insulina en cualquier tipo celular del organismo para producir insulina161,162,163. Para el éxito de esta técnica es importante disponer de los siguientes componentes164: 1) un sistema efectivo de transferencia génica, 2) un sistema regulador que permita la expresión y secreción de insulina en respuesta a glucosa y otros nutrientes, 3) un sistema apropiado para el procesamiento de preproinsulina a insulina activa en las células transfectadas y 4) células diana con características similares a las células beta pero que no sean la diana del ataque autoinmune. Existen dos estrategias para la terapia génica165: 1) método ex vivo, el tejido se extirpa del paciente, se transduce con el gen terapéutico in vitro y se vuelve a transplantar y 2) método in vivo, el vector para la terapia génica se administra directamente al paciente. Para el éxito de esta última técnica es necesario el desarrollo de vectores más seguros y efectivos.
La terapia mediante sustitución celular consiste en implantar células productoras de insulina en pacientes con DT1161. Las células transferidas pueden ser células beta expandidas in vitro o células madre pluripotenciales de embriones o adultos, que pueden diferenciarse en un número determinado de tipos celulares166. En la actualidad, se están haciendo grandes avances en el estudio sobre células pluripotenciales y los resultados son esperanzadores ya que se ha podido conseguir islotes o células insulares a partir de células embrionarias murinas167,168, células embrionarias humanas169 y células ductales
rechazo aunque seguiría existiendo el riesgo de un ataque inmune recurrente171.