Interaction with the Commission

La supervivencia del mieloma es muy variable ya que mientras unos sobreviven sólo unos meses otros lo hacen más de 15 años. Con los modernos tratamientos, la supervivencia de los MM sintomáticos se ha incrementado del 3-5% a 5 años en más del 70% en pacientes elegibles para trasplante y al 50% en pacientes no candidatos a trasplante. La identificación precisa de los pacientes de alto riesgo es el primer paso para mejorar los resultados. El pronóstico de los pacientes con MM depende de la carga tumoral, las características del paciente y la biología de la enfermedad. Para la estratificación del riesgo, se han utilizado diversos factores:

1.4.5.1 FACTORES RELACIONADOS CON LA CARGA TUMORAL/ESTADIO

El sistema de estadiaje establecido por de Durie-Salmon (DS) en 1976 incorpora varios factores correlacionados con la carga tumoral. Este sistema de estadiaje es predictivo del desenlace clínico después de quimioterapia a dosis estándar, no así con el uso de quimioterapia a altas dosis y nuevas drogas, limitándose cada vez más su uso a ensayos clínicos. Posteriormente se publicó el International

35 Staging System (ISS) que utiliza dos parámetros, los niveles de albúmina y el de β2- microglobulina, estableciendo tres estadios pronósticos con diferentes medianas de supervivencia e independiente del tipo de tratamiento (quimioterapia convencional o trasplante). A diferencia de DS, el ISS solo se debe aplicar a MM sintomáticos, no en MGUS ni SMM y no es un indicador fiable de la carga tumoral. Por lo tanto, el ISS es superior a DS para identificar el subconjunto de pacientes verdaderamente de alto riesgo de los pacientes (Tabla 6).

Estadio Criterios de Durie-Salmon Criterios Índice pronóstico internacional (ISS)

I

Todos los siguientes:

 Hemoglobina >10g/dL

 Calcio sérico ≤ 12mg/dL

 Nº de lesiones líticas: 1 o

menos

 Bajo CM (alguno de ellos):

 IgG<5 g/dL;

 IgA<3 g/dL;

 PBJ<4 g/24h

ß2microglobulina <3.5 mg/L Albúmina ≥3.5 g/dL

II Ni estadio I ni III Ni estadio I ni III

II

Uno o más de los siguientes:

 Hemoglobina <8.5g/dL

 Calcio sérico > 12mg/dL

 Nº de lesiones líticas≥3

 Alto CM (alguno de ellos):

 IgG>7 g/dL;

 IgA>5 g/dL;

 PBJ>12 g/24h

ß2microglobulina≥5.5 mg/L

Los pacientes son clasificados en A o B en base a creatinina <2 o ≥2 mg/dL PBJ: proteinuria de Bence-Jones, Ig: inmunoglobulina

Posteriormente se demostró por el grupo francés de mieloma que la citogenética de alto riesgo tiene impacto pronóstico independiente de la ISS, lo que sugiere que la integración de ambos, ISS y la genética, genera un modelo más sólido.

Recientemente, se demostró que la extensión de la enfermedad detectada por resonancia magnética y tomografía de emisión de positrones/tomografía

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computarizada (PET/TAC) correlaciona con la carga tumoral y tiene utilidad pronóstica. Estos resultados requieren la confirmación adicional antes de su aplicación clínica (Waheed S et al.,2013).

Hay datos sólidos que demuestran una asociación entre la profundidad de la respuesta al tratamiento y los resultados del mismo a largo plazo, incluyendo la SLP y la SG. La mayoría, pero no todos los estudios muestran que el logro de la respuesta completa (RC)es un objetivo importante para la mejora de la SG (Mateos M-V et al.,

2015). Además, hay una serie de estudios indicativos de que el logro de la remisión inmunofenotípica, donde las células plasmáticas anormales ya no son detectables por CMF, se asocia con una supervivencia mayor que RC (Paiva et al., 2012). También hay datos que sugieren que lograr una RC molecular es mejor que RC (Ladetto et al., 2010). El mejor método paraevaluar la medida de la respuesta, es en la actualidad es materia de debate.

El IMWG en 2014 (Chng et al., 2014) propone el uso de un sistema pronóstico que combina el ISS con estudios de genética como un nuevo estándar para definir la enfermedad de alto riesgo (Tabla 7). En este caso, el grupo de alto riesgo se define por un ISS II/III y presencia de t(4;14) o del17p13 y el bajo riesgo se define por pacientes menores de 55 años, ISS I o II y ausencia de los tres marcadores de FISH t(4;14), del 17p13 o +1q21.

Alto riesgo Riesgo

estándar Bajo riesgo

Parámetros ISS II/III y t(4;14)a o

del 17p13 Otros ISS I/II y ausencia de (4;14) o del 17p13 y +1q21 y edad<55 años

Mediana SG 2 años 7 años 20%

% pacientes 20% 60% 20%

ISS índice pronóstico internacional, SG, supervivencia global, a supervivencia de pacientes con t(4;14) se mejora con el uso de tratamientos que incluyan Bortezomib.

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1.4.5.2 FACTORES RELACIONADOS CON EL PACIENTE

La edad y el estado general del paciente son dos factores con valor pronóstico independiente. Ludwig observó que los pacientes mayores de 50 años tenían una supervivencia significativamente más corta cuando eran tratados tanto con quimioterapia sola como con quimioterapia seguida de trasplante (Ludwig H et al., 2008). Mientras que los pacientes más jóvenes tendían a presentar características más favorables, la edad al momento del diagnóstico en sí fue un factor predictivo independiente de supervivencia general. Este mismo grupo ha comprobado que hay un acortamiento gradual de la supervivencia en cada incremento de edad en tramos de 10 años en pacientes tratados tanto con quimioterapia convencional como con nuevos agentes, lo que indica que aunque los pacientes más jóvenes tienen una mejor supervivencia, el número de años de vida perdidos fue mayor en pacientes jóvenes (Ludwig H et al., 2010).

Por otro lado, el estado inmunológico del paciente es un factor importante en el control de la enfermedad. En este sentido se ha observado que las diferentes subpoblaciones de linfocitos NK varían a lo largo de la evolución de MM (San Miguel JF

et al, 2005).

1.4.5.3 FACTORES RELACIONADOS CON LA BIOLOGÍA DE LA ENFERMEDAD

Estos incluyen el índice de proliferación celular, medido por el labeling index

(Greipp PR et al.,1993), la presencia de células plasmáticas circulantes (Nowakowski GS

et al., 2005b) y la morfología plasmablástica (Greipp PR et al., 1998). Sin embargo, los factores más importantes son las alteraciones citogenéticas y los perfiles de expresión génica y se ha demostrado que los pacientes que presentan la t(4;14) y la delección 17p13 tienen una pobre supervivencia. Los datos de la t(14;16) tanto para el grupo de la Clínica Mayo como el MRC (Medical Research Council) muestran que se asocia a peores resultados, mientras que este no era el caso en los estudios del grupo francés de mieloma. Otro factor con datos contradictorios es la ampliación del cromosoma 1q21 (1q21+) ya que algunos han mostrado que es un factor pronóstico independiente mientras otros no. Más recientemente, la supresión de 1p también ha mostrado ser un factor pronóstico independiente asociado con una supervivencia más corta (Hebraud B

38 et al., 2014). La importancia pronóstica de la delección 1p y el locus (1p21 o 1p32) necesita ser confirmada. No obstante, incluso dentro de estos grupos con factores pronósticos genéticos, puede haber más heterogeneidad, por ejemplo, un análisis reciente mostró que los pacientes con alteraciones genéticas de alto riesgo tienen diferencias significativas en la supervivencia dependientes de la presencia o ausencia de trisomías (Kumar S et al., 2012). Estos resultados sugieren que con el estado actual de conocimientos acerca de la genética de mieloma, la genética por sí sola puede ser subóptima como factor pronóstico, mientras que la información combinada de anomalías genéticas con otros parámetros puede mejorar su valor pronóstico (Chng et al., 2014).