Deacuerdo al proyecto 140 correspondiente al Centro de Investigación en Ingeniería Molecular (CIIM) se procedió como parte inicial de este a construir fármacos con distintos sustituyentes creados apartir del ácido hidroxámico cíclico PF-04859989 ((3S)-
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3-amino-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)-ona) ,como un inhibidor potente y selectivo de KAT II humano y de rata siendo un compuesto de Pfizer combinado con su perfil limpio en el panel CEREP , se convierte en un compuesto atractivo de trabajo añadiendo que es un inhibidor irreversible.62 Por lo cual aún es de carácter de prueba ; para ello el CIIM crea estos fármacos considerando distintos parámetros combinados con Mecánica Cuántica para hacerlos aún más estables a nivel electrónico usando el programa Gaussian y Gauss View . En la Figura 2.2 se observa el fármaco de Pfizer a la izquierda y a la derecha se observa el fármaco unido al PLP en el docking con la enzima KAT-II.
Figura 2.2: PF-04859989 en la estructura de rayos X del aducto KAT II-PLP con 7 (andamio de carbono de 7 en naranja y PLP en magenta).Una sección seccionada de la superficie molecular que forma el sitio catalítico de KAT II se muestra en azul pálido. El bolsillo de unión al sustrato está formado por residuos de ambas subunidades del dímero KAT II, uno coloreado en verde y el otro en naranja. Las interacciones del enlace de hidrógeno entre el ligando y la proteína se indican como líneas de puntos, con las distancias indicadas en Å.62
Los fármacos que se crearon en el CIIM fueron seleccionados deacuerdo a los componentes donantes de electrones desde el más fuerte dador de electrones al más débil dador (CH3, CH3O, NH2, OH) y receptores de electrones del más fuerte al más
débil receptor (CH3CO, NO2, CN, CL) para esto fueron colocados en la posición 7 y 6
del anillo no sustituido del fármaco, bajo este concepto se escogieron para evaluar los efectos de estos nuevos fármacos.
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Figura 2.3: Fármaco (3S)-3-amino-1-hidroxi-7metil-3,4-dihidroquinolin-2- (1H)-ona. Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.4: Fármaco (3S)-3-amino-1-hidroxi-7-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2- (1H)-ona.a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.5: Fármaco (3S)-3,7-diamino-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)- ona. Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.6: Fármaco (3S)-3-amino-1,7-dihidroxi-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)- ona .Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
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Figura 2.7: Fármaco (3S)-3-amino-1-hidroxi-7-nitro-3,4-dihidroquinolin-2- (1H)-ona.Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.8: Fármaco (3S)-3-amino-1-hidroxi-7-nitrilo-3,4-dihidroquinolin-2- (1H)-ona.Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.9: Fármaco (3S)-7-acetoxi-3-amino-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2- (1H)-ona.a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.10: Fármaco (3S)-3-amino-7-cloro-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2- (1H)-ona. a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
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Figura 2.11: Fármaco (3S)-3-amino-1-hidroxi-6-metil-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)- ona. a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.12: Fármaco (3S)-3-amino-1-hidroxi-6-metoxi-3,4-dihidroquinolin-2- (1H)-ona.a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.13: Fármaco (3S)-3,6-diamino-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)-ona
a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.14: Fármaco (3S)-3-amino-1,6-dihidroxi-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)-ona.
a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
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Figura 2.15: Fármaco (3S)-3-amino-1-hidroxi-6-nitro-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)- ona.a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.16: Fármaco (3S)-3-amino-1-hidroxi-6-nitrilo-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)- ona.a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.17: Fármaco (3S)-6-acetoxi-3-amino-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2- (1H)-ona.a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
Figura 2.18: Fármaco (3S)-3-amino-6-cloro-1-hidroxi-3,4-dihidroquinolin-2-(1H)- ona.a) Se observa el fármaco en 2D .b) Fármaco en 3D elaborado en Mecánica Cuántica en el programa Gaussian.
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Como objetivo de la tesis es adaptar los fármacos creados por el CIIM de Mecánica Cuántica a Mecánica Molecular, con el fin de poder realizar el acoplamiento o Docking.
Se procedió a optimizar el fármaco convirtiéndolo a partir de un punto .xyz a un punto .pdb, esto se hizo quitándole la cabecera del archivo, luego se procedió a optimizar el .pdb, colocándole, ATOM por HETAM y también cambiándole el nombre a cada átomo dándoles el nombre con el que serán declarados posteriormente, todo esto se realizó en el editor de texto Medit; también se optimizaron sus cargas de Mullican a Hirshfild, en la máquina de supercomputo de México, esto se realizó para que las cargas de los electrones de cada átomo perteneciente a cada derivado sumen cero.
Debido a que el programa Gromacs está diseñado para macromoléculas no reconoce los fármacos, porque no se encuentran dentro de su sistema; se tuvo que declarar los campos de fuerza correspondientes a cada derivado, esto se hizo dentro del esquema OPLSAA, modificando archivos como ffbonded, ffnobonded, atomtype, aminoacid, para solvente explicito lo que significa que tendrá interacción con las aguas , también se tuvo que crear una caja de simulación en el programa Molden para cada derivado, esto con el fin de darle las condiciones para la simulación , se les hará una minimización para generar los archivos de topología en un plano x,y,z.
Se hará dentro de un ensamble canónico NVT a número de átomos, volumen, y temperatura constante, con un termostato de Noose Hoover con energía en equilibrio, también se le hizo una minimización de sus energías y una dinámica molecular.
Se hizo su RMSD (razón media cuadrática), la gráfica nos indica que se encuentran dentro del rango sin mucha oscilación entre átomo y átomo.