La majoria d'estudis de connectivitat funcional en TOC han utilitzat la tècnica basada en seeds o regions d'interès. En aquesta aproximació metodològica, les regions d'interès són seleccionades prèviament, d'acord a consideracions anatòmiques o a la seva associació amb tasques cognitives determinades, de manera que s'avalua la correlació entre el patró d'oscil·lació al llarg del temps d'aquests seeds i els de la resta de regions del cervell.
56
Altres tècniques utilitzades permeten examinar els patrons de connectivitat funcional a través de totes les regions cerebrals sense haver de definir a priori cap regió d'interès. Per exemple, l'anàlisi de components independents (ICA) es basa en la descomposició de les dades de RMf en les sèries temporals de les fluctuacions detectades per a identificar el màxim de components independents que definiran xarxes o circuits funcionals. Altres exemples de tècniques d'anàlisi de connectivitat sense hipòtesi prèvia són la teoria de grafs o l'anàlisi de connectivitat global, que permeten determinar la connectivitat de tots els vòxels del cervell en relació a la resta de vòxels per a detectar hubs o punts de màxima connectivitat amb la resta de cervell i que serien suggestius de participar en la coordinació de patrons d'activitat cerebral a llarga escala. El graf s’entén com la representació matemàtica d’una xarxa, que a la vegada consisteix en nodes (o vèrtex), és a dir, regions cerebrals en el nostre cas, i ponts que connecten aquests nodes. Per tant, els diferents mòduls de xarxes cerebrals serien comunitats de nodes altament interconnectats, i aquests mòduls de xarxes corresponen a subdivisions funcionals del cervell, més conegudes com xarxes en estat de repòs. Aquesta aproximació ajuda a identificar de forma més clara patrons en l'organització dels circuits neuronals. El grau de centralitat de les regions cerebrals, definides com el número de les seves connexions, s’utilitzaria com una mesura de la connectivitat.
Per altra banda, malgrat algunes de les anàlisis de connectivitat reportades s'han portat a terme sota la influència d'una tasca determinada, la majoria d'estudis han estat realitzats en estat de repòs. Els estudis de connectivitat funcional en estat de repòs que han utilitzat anàlisis de seeds definits a priori han optat majoritàriament per seeds localitzats a regions del circuit corticoestriatal (Bernstein i cols., 2016; Harrison i cols., 2009, 2013; Posner i cols., 2014; Sakai i cols., 2011) i de l’anomenada “xarxa neural per defecte” (default mode network o DMN) (Jang i cols., 2010; Peng i cols., 2014). Amb menor freqüència, però, s’han utilitzat altres seeds relacionats amb el control cognitiu, el processament emocional (Fitzgerald i cols., 2011; Stern i cols., 2012) o derivats d’anàlisis prèvies estructurals o funcionals (Fitzgerald i cols., 2010; Hou i cols., 2013; Kang i cols., 2013). Per altra banda, alguns estudis han analitzat les diferències en els patrons de connectivitat entre pacients amb TOC i controls sota tasques cognitives (Fitzgerald i cols., 2010; Stern i cols., 2011) i emocionals (Fontenelle i cols., 2012). Els resultats obtinguts dels estudis realitzats a partir de seeds localitzats a l’estriat han donat suport a la disfunció del circuit corticoestriatal en els pacients amb TOC respecte
57 els controls, malgrat els resultats no han estat coincidents en els diversos estudis publicats. Així, alguns dels estudis han descrit una connectivitat augmentada entre l'estriat ventral i el COF (Harrison i cols., 2009; Sakai i cols., 2011), correlacionada amb la severitat del trastorn (Harrison i cols., 2009), encara que, per altra banda, també s'ha reportat observaren una hipoconnectivitat entre aquestes dues estructures (Posner i cols., 2014) i entre l'estriat ventral i l'àrea tegmental ventral (Harrison i cols., 2009). Pel que fa a l'estriat dorsal, també existeixen diferències significatives entre els resultats obtinguts per Harrison i cols. (2009), que reportaren una hipoconnectivitat amb el CPF lateral, i els treballs de Posner i cols. (2014) i Fitzgerald i cols. (2011), aquest darrer en una mostra pediàtrica de pacients, on s'observava una hiperconnectivitat de l'estriat dorsal amb regions corticals prefrontals, frontals medials ventrals i parietals. A més a més, Fitzgerald i cols. (2011) observaren també una hipoconnectivitat entre l'estriat dorsal i el CCA rostral, aquesta darrera en els pacients més joves, fet que portà als autors a suggerir que els circuits fronto-estriato-talàmics involucrats en el control cognitiu estarien hipoconnectats en pacients joves propers a l'inici de la malaltia, mentre que els circuits implicats en el processament emocional estarien hiperconnectats al llarg del curs d'aquesta. Molt recentment, Bernstein i cols. (2016) han descrit una hipoconnectivitat entre el putamen i àrees corticals ventrals i l'ínsula en una mostra de pacients adolescents, encara que els autors no especifiquen la localització exacta del seed dins de la regió del putamen.
A l’hora de valorar aquestes discrepàncies, però, és important tenir en compte el possible efecte del tractament psicofarmacològic i de la durada del trastorn en els resultats ja que, a diferència dels estudis de Harrison i cols. (2009, 2013), realitzats amb mostres de pacients adults en tractament psicofarmacològic, en els estudis de Posner i cols. (2014) i Sakai i cols. (2011) els participants no es trobaven sota tractament en el moment de participar a l'estudi. Tanmateix, existien diferències substancials respecte aquesta condició clínica entre aquests dos darrers estudis de manera que, dels pacients inclosos en el treball de Sakai i cols. (2011), aproximadament la meitat eren naïve pel tractament i la resta portaven una mitjana de 8 setmanes sense tractament. En canvi, de la mostra inclosa a l'estudi de Posner i cols. (2014), només la meitat havien rebut tractament psicofarmacològic al llarg de la malaltia i aquests havien passat una mitjana de 94 setmanes sense tractament abans de ser inclosos a l'estudi. En el cas del treball de
58
Fitzgerald i cols. (2011), s'especificava que els resultats persistien parcialment després d'excloure de l'anàlisi aquells pacients amb medicació.
Així doncs, els resultats dels diversos estudis permetrien especular sobre la possibilitat de que el patró de connectivitat de les regions estriatals es vegi modulat per la durada del trastorn i per un possible efecte del tractament psicofarmacològic.
La connectivitat de les regions que conformen la DMN també ha suscitat interès en el TOC pel seu possible rol en el desenvolupament de la simptomatologia obsessivocompulsiva en relació a la discrepància entre l’atenció centrada en els pensaments i temors interns i l’evidència existent en l’entorn. S’ha descrit una menor connectivitat entre regions de la pròpia DMN, que ha estat proposada com a possible endofenotip del trastorn, i una hiperconnectivitat amb altres estructures subcorticals i corticals com el putamen, l’ínsula o àrees distribuïdes pels lòbuls fronto-parieto- temporals, el que suggereix que l'activitat de la DMN podria interferir en la realització de les tasques cognitives i de processament sensorial i emocional dependents d'aquestes estructures (Fitzgerald i cols., 2010; Jang i cols., 2010; Peng i cols., 2014; Stern i cols., 2012).
Alguns estudis han seleccionat els seeds d'interès a partir d'estudis funcionals i estructurals previs. Per exemple, Kang i cols. (2013) utilitzaren les regions diferentment activades durant una tasca d'inhibició de resposta mitjançant la Stop Signal Task entre pacients i controls. Així, posteriorment observaren, en els pacients, una hiperconnectivitat entre el nucli caudat i el còrtex cingulat mig i el gir precentral, així com entre el còrtex cingulat i el parahipocamp en estat de repòs, que alhora correlacionà amb el temps de resposta (SSRT, stop-signal response time) i els errors de discriminació. Per altra banda, Stern i cols. (2011) reportaren un increment de la connectivitat funcional en pacients respecte controls entre el CPFvm, hiperactivat en una tasca de monitoratge dels propis errors com a conseqüència de la falta de desactivació de la DMN, i l'opercle frontal, l'ínsula anterior i el tàlem dret, independentment de l'activitat associada a la tasca. Els autors suggeriren que, en els pacients, la resposta augmentada durant els errors podria explicar-se per una sobrevaloració del significat dels errors potencialment relacionats amb una alteració de la connectivitat entre regions involucrades en processos d'avaluació i emocionals.
59 Hou i cols. (2013), en una aproximació diferent, seleccionaren els seeds d'interès a partir dels resultats de l'estudi previ de les diferències estructurals entre pacients i controls, implicant regions dels ganglis basals, el còrtex prefrontal ventral i els còrtexs cingulat anterior i posterior. Aquests, a la vegada, mostraren diferències en la connectivitat amb regions al llarg del circuit frontoestriatal, la DMN i altres regions com el cerebel i el còrtex temporal de forma difusa.
Altres estudis han avaluat les diferències en la connectivitat funcional entre pacients i controls durant una tasca concreta. Per exemple, Fontenelle i cols. (2012) estudiaren les diferències en l’activitat i la connectivitat de l’àrea subgenual del CCA (relacionat amb l’experiència de tristesa i depressió) durant un paradigma d’inducció de tristesa. El canvi en la connectivitat entre el còrtex cingulat subgenual i els COF medial i còrtex cingulat rostral durant la inducció de tristesa va ser més pronunciat en controls que en pacients i, contràriament, els pacients mostraren una hiperconnectivitat del CCA subgenual amb el caudat ventral i l'hipotàlem durant la inducció de tristesa respecte els controls. Sota una tasca més cognitiva, com la interferència, Fitzgerald i cols. (2011) observaren una major activació del CCA dorsal, que resultà hiperconnectat amb el còrtex frontal medial ventral en els pacients amb TOC. La mateixa regió, el CCA dorsal, es veié hiperconnectat cap al CPFdl esquerre en pacients amb TOC durant una tasca similar, d'interferència, mitjançant una anàlisi de DCM (dynamic causal modelling) (Schlösser i cols., 2010). La DCM permet estimar i inferir la influència d’un sistema neural sobre altres i l’afectació pel context experimentat, de manera que en aquest cas es suggerí l'existència d'un sobrecontrol de l’error i del sistema de monitoratge de la resposta, rellevant per a la supressió de respostes predominants. La mateixa tècnica fou utilitzada per Han i cols. (2015) per descriure un efecte modulador, en els pacients amb TOC respecte un grup control, de la distracció emocional negativa sobre la connectivitat positiva entre el COF i el CPFdl durant una tasca de memòria de treball, de forma que aquesta funció es va veure reduïda.
Més enllà dels estudis que utilitzen aproximacions basades en seeds definits a priori, els resultats obtinguts dels estudis que han utilitzat tècniques d'anàlisi de grafs i de connectivitat global no han estat gaire més sòlids. S'han reportat tant disminucions com augments de la connectivitat dins dels circuits corticoestriatals i des d'aquests a regions dels ganglis basals, la DMN i el circuit executiu i de l'atenció, que a la vegada ha presentat una hiperconnectivitat entre les regions que el conformen, correlacionada amb
60
la severitat del trastorn (Göttlich i cols., 2014; Hou i cols., 2013). De forma interessant, Beucke i cols. (2013) identificaren diferències entre els pacients medicats i els no medicats de manera que, en els pacients que es trobaven sota tractament farmacològic, s’observà una disminució de la connectivitat local de l’estriat ventral en comparació amb els pacients no medicats. Alhora, aquests últims mostraren un augment de la connectivitat distal al nucli subtalàmic i al COF, i de la connectivitat local també en aquesta darrera regió i al putamen, que correlacionà positivament amb la severitat del TOC. Anticevic i cols. (2014) reportaren també una disminució de la connectivitat en el CPF lateral esquerre i un augment de connectivitat al putamen dret i al cerebel esquerre, l'estriat dorsal i al tàlem anterior, aquests darrers a través d'una aproximació de regions d'interès. Igualment, l’estriat ventral va mostrar una connectivitat global disminuïda però específicament augmentada amb el CCA en els pacients amb TOC.
Finalment, les anàlisis d’ICA també s’han utilitzat, tant en mostres de pacients adults (Cheng i cols., 2013; Cochi i cols., 2012) com pediàtrics (Gruner i cols., 2014) i han permès reportar diferències en la connectivitat del cingulat anterior i posterior com a regions pertanyents a dues xarxes funcionals diferents (xarxa d’autoreferència i DMN respectivament). Així, s'ha descrit una hipoconnectivitat principalment al precuneus i al CCP en la DMN. Tanmateix, dins de la xarxa d’autoreferència, s’ha observat una hiperconnectivitat al CCA i al tàlem i una disminució de la connectivitat sobretot al còrtex prefrontal. Gruner i cols. (2014) descriviren anormalitats en la connectivitat en repòs al còrtex cingulat i en regions de control relacionades amb la patogènesi i fenomenologia del TOC en fases inicials del trastorn. Més específicament, Cochi i cols. (2012) observaren que les diferències de connectivitat entre pacients i controls es veien modulades en funció del moment de la tasca de manera que foren més marcades en la transició del repòs a la tasca i involucraren principalment el CCA dorsal i l'ínsula a la xarxa paralímbica, que correlacionà, a més a més, amb mesures d’ansietat.
A nivell més global, Zhang i cols. (2011), descriviren una menor arquitectura en les xarxes neuronals de control en controls sans que en pacients amb TOC, que es traduiria amb una major connectivitat a curta distància, suggerint un balanç òptim entre la modulació i distribució del processament de la informació i, en canvi, una major acumulació local implicant una organització anormal de la xarxa de control en els pacients, centrant aquestes diferències a nivell del còrtex cingulat, precuneus, tàlem i cerebel.
61