Monotonicity

que disminuye a medida que se aleja el grado de parentesco (ver tabla 1). La mayoría de los factores genéticos que constituyen factores de riesgo o protección de las enfermedades comunes no han sido determinados, pero están siendo investigados.

TABLA 1. Probabilidades de ocurrencia y recurrencia de algunas enfermedades multifactoriales (datos de referencia 8; la incidencia varía en distintas poblaciones)

Diagnóstico Incidencia en RN

vivos Recurrencia para parientes de primer grado (hermanos, hijos) Defectos de cierre de

tubo neural 1/700 3-5% (0,5-1 % para parientes de 2° grado- sobrinos, tíos) Fisura labial o labio-

palatina 1/1000 5% (0,5% para parientes de 2° grado) Estenosis hipertrófica

del píloro 1/500 3% Cardiopatías

congénitas 0,5-1% 2-5% (1-2% para parientes de 2° grado)

Existen factores ambientales y genéticos que modifican el efecto del genotipo, de manera que la correlación entre éste y el fenotipo no es siempre precisa. Esto se manifiesta como variaciones en la expresividad, es decir, el "grado" o rango de manifestaciones fenotípicas en los afectados, y en la penetrancia, es decir, en la presencia o ausencia de expresión clínica en el individuo con una mutación.

Evaluación del recién nacido con anomalías congénitas: Dada la frecuencia y las repercusiones para el individuo afectado y sus familiares, es relevante realizar una adecuada evaluación diagnóstica del recién nacido con anomalías congénitas. La evaluación consiste en:

a) anamnesis, incluyendo las características de los períodos prenatal (enfermedades maternas, exposiciones a fármacos, drogas, etc preconcepcionales o intrauterinas, estudios prenatales realizados, etc), perinatal y neonatal. Se debe obtener una descripción detallada de los antecedentes familiares, habitualmente hasta al menos 3 generaciones, incluyendo antecedentes de consanguinidad, abortos recurrentes o infertilidad. Es útil graficar todos estos antecedentes de una manera resumida en un genograma o pedigrí, cuya simbología se encuentra resumida en la figura 1.

b) examen físico. Se debe consignar datos antropométricos y el examen de superficie, descrito con el mayor detalle posible, y con mediciones objetivas si es factible. Por ejemplo, es recomendable medir el largo de segmentos corporales para documentar la impresión de desproporción, o de distancias intercantos e interpupilares cuando se sospecha hipo o hipertelorismo, etc. Los hallazgos del examen físico pueden clasificarse en:

 Anomalías mayores, es decir, aquellas que requieren tratamiento médico o quirúrgico. Afectan a 2-3% de los RN vivos. Estas, a su vez, se clasifican según su patogenia en deformaciones (forma o posición anormal de una parte del cuerpo causada por fuerzas extrínsecas anormales, ej: pie bot secundario a oligohidroamnios), disrupciones (defecto en un órgano o parte de él, causado por un agente externo. Ej: amputación de una extremidad por bandas amnióticas), displasias (organización o función celular intríseca anormal, que compromete a uno o varios tejidos, habitualmente es de origen genético. Ej: acondroplasia, enfermedades de depósito) y malformaciones (defecto morfológico de un órgano, parte de uno o una región del cuerpo, producto de un proceso de desarrollo anormal intrínseco. Ej: aplasia de radio en síndrome de Holt Oram)

 Anomalías menores: son aquellas que no tienen consecuencia médica o cosmética, pero que son poco frecuentes en la población (menor a 4%), como los papilomas preauriculares, las heterocromía del iris, etc. Su identificación es relevante pues algunos de ellos tienen alta especificidad como signos diagnóstico y por que se ha demostrado que la presencia de más de tres anomalías menores se asocia a un mayor riesgo (alrededor de 20%), de tener alguna anomalía mayor. Antes de adjudicarle relevancia diagnóstica a una anomalía menor, es importante evaluar su presencia en otros miembros de la familia

 Variantes normales. Aquellas presentes en más de 4% de la población. Ej: pliegue palmar transverso, implantación baja de los pabellones auriculares, etc. La frecuencia, sin embargo, varía en las distintas poblaciones.

La evaluación clínica habitualmente permite formular una hipótesis diagnóstica en una de las categorías siguientes:  Anomalía aparentemente aislada

 Anomalías múltiples, con patrón reconocible

 Anomalías múltiples, patrón no reconocible, en cuyo caso es importante buscar información adicional y reevaluar al paciente.

c) exámenes de laboratorio: fuera de los sugeridos por las anomalías presentes o sospechadas (radiografías, ecografías, etc), la confirmación de ciertos diagnósticos puede ser realizada a través de exámenes específicos:

 Cariotipo: es el análisis de los cromosomas; debe realizarse en células nucleadas en una muestra fresca, pues requiere un cultivo celular para obtener células en mitosis. Comúnmente se realiza en linfocitos, pero puede realizarse en fibroblastos, u otras células. Los cromosomas son teñidos por distintos métodos, lo que permite reconocer un patrón de bandas específico de cada uno. El análisis implica definir el número modal, el tipo de cromosomas sexuales y la caracterización de anomalías numéricas o estructurales que estén presentes. Cabe destacar que, dado el gran número de genes en cada cromosoma, hay alteraciones que pueden escapar el nivel de resolución del estudio. La hibridación in situ con fluorescencia (FISH), que se basa en el uso de sondas de ADN marcadas, y la hibridación genómica comparativa (CGH) son útiles para identificar rearreglos cromosómicos sutiles, como los causantes de síndromes de microdeleciones (Williams, velocardiofacial, Angelman y Prader-Willi, etc).

 Análisis molecular, ante la sospecha de una enfermedad monogénica, permite identificar las mutaciones causantes. Existen numerosos tipos de mutaciones, lo más común son las sustituciones de una base nitrogenada por otra ("missense" o mutaciones con cambio de sentido), lo que puede traducirse en un cambio en la secuencia de aminoácidos de la proteína correspondiente, o generar un codón de término prematuro ("nonsense"). Las mutaciones pueden ser por deleción o duplicación que pueden incluso cambiar el marco de lectura de un gen, o inversión de una secuencia de nucleótidos, producirse por alteraciones en el "splicing" o procesamiento del ARN, etc. Según el tipo de mutación, o si se está buscando mutaciones conocidas o nuevas, existen numerosos métodos para identificarlas. Entre ellas, se cuenta, por ejemplo, con:

o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para amplificar segmentos específicos,

o el análisis de polimorfismos de largo de fragmentos de restricción (RFLP), que identifican indirectamente los cambios en una secuencia a través de las variaciones en el patrón de reconocimiento de ésta por una enzima que corta el ADN,

o Southern blot, basado en la hibridación del ADN genómico por una "sonda" específica,

Es también posible identificar mutaciones directamente mediante la secuenciación de ADN, y existen también métodos para analizar el efecto de la mutación en la estructura del proteína, como el test de proteínas truncas o "protein truncation test".

 Análisis enzimáticos, para demostrar déficit de actividad, especialmente útiles para el diagnóstico de las enfermedades metabólicas.

El establecer un diagnóstico específico permite reconocer el origen o causa de las anomalías presentes, planificar los tratamientos necesarios, anticiparse a posibles complicaciones, y definir las probabilidades de recurrencia. El proceso educativo que entrega información sobre estos aspectos a las familias se conoce como consejo genético. Errores innatos del metabolismo: Los EIM son defectos hereditarios, provocados por el bloqueo de una vía metabólica secundaria a una deficiencia enzimática, que a su vez está determinada por una mutación en el o los genes correspondientes. Esto lleva al acúmulo de sustancias anteriores al bloqueo y/o deficiencia del producto, sumándose en algunos casos la activación de vías alternativas con producción de metabolitos que normalmente no se encuentran en el organismo. Las manifestaciones clínicas son secundarias al efecto tóxico del metabolito acumulado, a la deficiencia del producto, al bloqueo secundario de otras vías metabólicas o a la combinación de todos ellos. Estos defectos individualmente son de baja frecuencia, pero en conjunto se estima una incidencia de 1/3000 recién nacidos vivos, la mayoría de herencia autosómico recesiva, con algunas excepciones de herencia ligada al X, herencia mitocondrial o autosómico dominante. Como una forma de facilitar la orientación clínica y el estudio, se han clasificado en cinco grupos de acuerdo a la presentación clínica (Tabla 2):

TABLA 2. Ejemplos de EIM según el tipo de presentación clínica Presentación Clínica Ejemplo

Tipo intoxicación aguda o

aguda intermitente Acidemia Propiónica, Acidemia Metilmalónica, Acidemia Isovalérica, Enf. de orina olor a jarabe de arce (MSUD), Defectos del ciclo de la urea, Galactosemia, Intolerancia hereditaria a la fructosa

Tipo intoxicación crónica Fenilquetonuria, Homocistinuria

Tolerancia reducida al ayuno Glicogenosis, Defectos de neoglucogénesis, Defectos de oxidación de ácidos grasos, Defectos de cetogénesis

Metabolismo energético

alterado Defectos de cadena respiratoria, o del ciclo de Krebs Defecto de moléculas

complejas Enfermedades de acumulo lisosomal, Enfermedades Peroxisomales, Defectos de Glicosilación de proteínas Defectos de neurotransmisores Convulsiones dependientes de Piridoxina, Deficiencia de tetrahidrobiopterina, Defectos del metabolismo de aminas biogénicas, Deficiencia de la proteína transportadora de glucosa, Hiperglicinemia no-cetósica

1. Defectos tipo intoxicación: la acumulación de un metabolito tóxico proximal al bloqueo enzimático produce una