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A nivel mundial los medicamentos se constituyen en una herramienta fundamental para el tratamiento y prevención de enfermedades y, por tanto, se requiere un uso adecuado de ellos. Sin embargo, “Es mucho más fácil escribir sobre una enfermedad que sobre un remedio. La primera está en manos de la naturaleza; el segundo estará siempre a merced de los antojos, el descuido y los desatinos de la humanidad” (Withering W. 1741 – 1799). Así, desde hace ya varias décadas, organismos y asociaciones internacionales como la OMS [2] han diseñado estrategias para garantizar el uso seguro de los medicamentos; por su parte, los

programas de Farmacoseguridad, Farmacovigilancia y Seguimiento

Farmacoterapéutico, se han fortalecido en las instituciones de salud, con los aportes de Químicos Farmacéuticos Clínicos y de los profesionales de la salud con relación a información y generación de procesos confiables sobre medicamentos.

De igual forma, los hallazgos de este trabajo podrían brindar un aporte a las instituciones de salud en Colombia mediante la identificación de medicamentos trazadores y su utilidad en la selección de pacientes que deben ingresar a los programas de Farmacoseguridad, y especialmente como estrategia en la priorización y optimización de los recursos en salud.

Grupo de medicamentos Trazadores

El gran aporte de este trabajo fue la elaboración de un listado de medicamentos trazadores, donde el concepto “MEDICAMENTO TRAZADOR” incluye tres aspectos fundamentales: a) los medicamentos de Alto Riesgo (Alta Alerta) definidos por el Institute for Safe Medication Practice – ISMP, b) medicamentos

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utilizados para el tratamiento de efectos adversos causados por otros medicamentos (Antídotos de medicamentos), los pacientes con estos medicamentos podrían estar presentando un riesgo mayor de problemas de seguridad, y c) medicamentos con reportes de reacciones adversas a medicamentos – RAM; Al igual que la aplicación de criterios de clasificación de RAM (Moderada – Grave – Letal), Frecuencia mayor al 10% y descripción de la RAM. Estos criterios ofrecieron un soporte técnico – científico – clínico, a la serie de depuraciones que se hicieron para lograr, que a partir de 1476 medicamentos identificados, se obtuviera un listado con 139 medicamentos representativos frente a las características y objetivos planteados, lo cual es una de las fortalezas de este listado.

El listado general de medicamentos trazadores contiene 56 (40.2%) medicamentos del ISMP; 12 (8,6%) medicamentos utilizados para el tratamiento de efectos adversos causados por otros medicamentos, es el caso del Biperideno, Difenhidramina, Hidroxicina, Loperamida, Protamina, Fitomenadiona, Glucagón, Dextrosa 30%, Naloxona; y 111 (79,8%) medicamentos resultantes de la revisión estructurada, que reflejan los medicamentos que durante los últimos 10 años han generado importantes resultados clínicos negativos en la población general, de los cuales 73 son aporte nuevos, 36 son comunes a los definidos por el ISMP, uno (Poliestireno sulfonato cálcico) común con el listado de medicamentos para el tratamiento de RAM, además del medicamento Sulfato de Magnesio (común para ISMP y tratamiento de RAM) y el medicamento Solución hipertónica (Común para los tres grupos). Este listado además de la particularidad de establecer claramente los medicamentos causantes, generadores e identificadores de RAM, podrían facilitar la labor de priorización de los programas de farmacoseguridad, mediante la identificación de pacientes que más se pueden beneficiar de estos programas.

Cabe resaltar que, en el listado de medicamentos de “Alta Alerta”, propuesto por el Institute for Safe Medication (ISMP) [40] como medicamentos que presentan mayor riesgo de causar daños significativos en los pacientes, se hace claridad

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sobre la necesidad de establecer estrategias que conlleven a la identificación de estos medicamentos en las instituciones, con el fin de disminuir los riesgos en su uso, además aducen que las estrategias pueden no ser válidas para todos los medicamentos. Por tanto, la presente propuesta de “medicamentos trazadores” podría hacer parte de estrategias de identificación y contextualización de pacientes susceptibles de seguimiento farmacoterapéutico, de esta forma se generaría mayor conocimiento de estos medicamentos y se lograría disminuir el riesgo de daños en los pacientes, además el listado se enfoca en medicamentos específicos, y no en grupos farmacológicos para evitar las confusiones en los profesionales clínicos al momento de definir y priorizar la atención.

El listado final con 22 medicamentos trazadores, 11 medicamentos causantes de

efectos adversos (Diazepam, Digoxina, Hidrocortisona, Lidocaína,

Metilprednisolona, Metronidazol, Midazolam, Morfina, Trimetoprim-Sulfametoxazol, Vancomicina y Warfarina) y 11 medicamentos utilizados para el tratamiento de efectos adversos (Biperideno, Poliestireno sulfonato cálcico, Dextrosa 30%, Difenhidramina, Fitomenadiona, Glucagón, Hidroxicina, Loperamida, Magnesio Sulfato IV, Protamina y Solución hipertónica), fue el resultado de una depuración realizada a partir del listado general de medicamentos trazadores, teniendo en cuenta la normatividad Colombiana y las especificidades de la IPS Universitaria; sin embargo, el listado obtenido no necesariamente coincidió con los listados definidos en la IPS Universitaria como medicamentos señaladores.

Por su parte, Otero MJ et al [73], definieron una lista de 14 grupos terapéuticos y de 4 medicamentos o pares de alto riesgo para pacientes con enfermedades crónicas y polimedicados, la cual consideran podría facilitar el desarrollo de prácticas seguras y efectivas dirigidas a evitar los errores más frecuentes con dichos medicamentos y permitiría identificar a los pacientes que pueden tener mayor riesgo de sufrir daños graves cuando se produce un error con su medicación y en los que convendría priorizar la implantación de dichas prácticas. De igual forma la revisión estructurada de este trabajo pretendió, integrar tres tipos

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de listados ya definidos por expertos para luego contextualizarlos en la población colombiana, específicamente para la IPS Universitaria, la cual puede diferir de las poblaciones Europeas. Pero que al igual que Otero MJ et al [73] se busca con este listado caracterizar la utilización de medicamentos que evidencian alta incidencia de RNM como estrategia metodológica para la inclusión de pacientes y optimización de los programas de Farmacoseguridad en las instituciones de salud de Colombia.

Así, los medicamentos trazadores podrían ser utilizados por las instituciones de salud como criterio de identificación de los pacientes que más se pueden beneficiar de los programas de Farmacovigilancia, Farmacoseguridad o SFT [5].

Características sociodemográficas y clínicas de los pacientes incluidos en el estudio de cohortes:

Las características sociodemográficas de 324 pacientes incluidos en el estudio, muestran un valor de “p” cercano a uno (1), es el caso de la edad, el género, y el diagnóstico, lo cual se debe al apareamiento realizado de estas variables entre los grupos expuestos y no expuestos, condiciones que se definieron desde el inicio del estudio. Para las variables estado civil, condición civil, lugares de residencia se muestra un valor de “p” mayor de 0,05 indicando una aceptación de la relación de estas variables respecto a la hipótesis del estudio.

En el total de pacientes que participaron del estudio se halló: condición civil con predominio de pareja estable para los pacientes no expuestos. Estado civil con predominio de casados para no expuestos, y en expuestos un valor similar entre casados y solteros. La ocupación reflejó una similitud entre los oficios amas de casa, empleados, pensionados y desempleados para expuestos y no expuestos. En cuanto a la seguridad social se presentó mayor afiliación al régimen

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contributivo para ambos grupos. Se encontró que los pacientes participantes del estudio procedían del Valle de Aburra, seguido de otros departamentos y del Suroeste para el grupo de expuestos y de otros departamentos y Oriente en el grupo de no expuestos.

Como factores de riesgo cardiovascular se definió la exposición a cigarrillo (fumador), consumo de sustancias psicoactivas, licor (bebedor frecuente) y exposición a biomasas principalmente, sin embargo se debe tener en cuenta que estos factores no son determinantes del riesgo cardiovascular por si solos. Se encontró en ambos grupos: expuestos y no expuestos a trazadores una exposición de aproximadamente 18% para pacientes que consumen licor (activos e inactivos), 35% para pacientes fumadores (activos e inactivos), 8% para pacientes con reporte de consumo de sustancias psicoactivas (activos e inactivos) y exposición a biomasas de 7%.

Para la clasificación acorde al índice de masa corporal, predominó el estado nutricional normal con 50% y sobrepeso con 30% para ambos grupos. La Enfermedad Renal se identificó en un 45% para pacientes sin enfermedad renal con un aclaramiento de creatinina mayor o igual 90 mL/min. Para los diagnósticos clínicos definidos (CIE-10) se halló mayor proporción de pacientes con enfermedades relacionadas con el sistema digestivo, traumatismos y enfermedades endocrinas principalmente. Para antecedentes alérgicos a medicamentos reportados por los pacientes, se halló el 12% de alergias en ambos grupos. Para la cantidad de medicamentos por pacientes agrupados en menor a 5 medicamentos, entre 5 – 10, entre 11 – 15 y mayor de 16 medicamentos, se obtuvo mayor porcentaje de pacientes con tratamientos entre 5 y 10 medicamentos en ambos grupos.

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Medicamentos trazadores vs Resultados Negativos a la Medicación - RNM

La hipótesis definida al inicio del estudio fue: “Los medicamentos que evidencian alta incidencia de RNM (medicamentos trazadores), son una herramienta fundamental para la inclusión de pacientes, fortalecimiento y optimización de los programas de Farmacoseguridad en las instituciones de salud, mostrando además que la incidencia de resultados negativos asociados a dicha medicación es mayor, con respecto a los pacientes sin la exposición” y se corrobora con los resultados del análisis estadístico realizado.

En el estudio de cohorte realizado, el riesgo relativo obtenido RR = 1,74 (IC 95% 1,27 – 2,38) (p= 0,01), muestra que existe una asociación entre la utilización de medicamentos trazadores y los resultados negativos a la medicación con relación a la necesidad, efectividad y seguridad de los medicamentos involucrados. Con una incidencia mayor para RNM de Seguridad, seguida de RNM de efectividad y RNM de necesidad; con una significancia estadística para los medicamentos trazadores vs RNM y para el RNM de seguridad (ver tabla 6)

La relación de presencia de RNM en pacientes no expuestos a medicamentos trazadores fue aproximadamente del 25% con relación a 44% en pacientes expuestos.

Los resultados en cuanto a la incidencia de RNM se centran específicamente en los medicamentos trazadores causantes de efectos adversos, quienes evidencian fundamentalmente los resultados negativos a la medicación; 10 de los 11 medicamentos mostraron RNM de seguridad (ver tabla 7) en orden decreciente de frecuencia: Vancomicina (11), Morfina (9), Hidrocortisona (5), Metronidazol (5), Midazolam (4), Warfarina (1), Diazepam (1), Digoxina (1), Lidocaína (1) y Metilprednisolona (1); para el medicamento Trimetroprim – Sulfametoxazol no se estableció una relación directa entre el medicamento y el efecto adverso, aunque si se evidencio algún tipo de efecto adversos en los pacientes donde estuvo

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presente este medicamento. En los medicamentos trazadores utilizados para el tratamiento de efectos adversos (ver tabla 8) se evidenció la detección de RNM de seguridad en orden decreciente: Sulfato de Magnesio (16), Difenhidramina (13), Fitomenadiona (10), Poliestireno Sulfonato cálcico (4), Loperamida (3), Solución hipertónica (2), Biperideno (1), Dextrosa 30% (1), Hidroxicina (1); Para el periodo del estudio no se encontraron pacientes en tratamiento con el medicamento Glucagón, mientras que con la Protamina no se evidencio la detección de RNM de seguridad; medicamentos que igualmente hacen parte del listado de medicamentos trazadores.

La presencia de RNM de seguridad en pacientes NO expuestos a medicamentos trazadores, se relacionó principalmente con los medicamentos: Tramadol (4), Piperacilina – Tazobactam (3), Ácido acetil salicílico (3), Metformina (2), Losartan (2), Levotiroxina (2), Enalapril (2) (ver tabla 9).

Los RNM de efectividad se relacionaron específicamente con las estrategias: Analgésicas (6) y Antihipertensivas (3) en pacientes expuestos e Hipoglicemiantes (9) y Analgésicos (6) para pacientes no expuestos a medicamentos trazadores (ver tabla 10). Los RNM de necesidad se relacionaron con Hipotiroidismo (1) e Hipoglicemiantes (1) en pacientes expuestos y con Antiretrovirales (1) e Hipoglicemiantes (1) para pacientes no expuestos a medicamentos trazadores (ver tabla 11).

Análisis bivariado

En el análisis bivariado se incluyeron todos los medicamentos trazadores, por tanto, el recuento de resultados da razón no solo de la presencia de RNM sino además de la participación de los 21 medicamentos trazadores teniendo en cuenta

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que los pacientes del grupo de expuestos podía tener en su tratamiento entre 1 a 8 medicamentos trazadores.

En general, los medicamentos que mostraron mayor incidencia de RNM (ver tabla 12) fueron Magnesio Sulfato > Difenhidramina > Vancomicina > Hidrocortisona > Midazolam > Metronidazol > Morfina > Fitomenadiona > Metilprednisolona > Poliestireno sulfonato cálcico > Lidocaína. Según el grupo de medicamentos trazadores causantes de efectos adversos, se presentó mayor incidencia de RNM para Vancomicina (RD 2,811 IC95% 1,064-7,424) > Morfina (RD 4,886 IC95%1,461-16,340) > Hidrocortisona (RD 3,143 IC95% 1,081-9,141) > Metronidazol (RD 1,827 IC95% 0,626-5,334) > Midazolam (RD 1,569 IC95% 0,555- 4,437) > Metilprednisolona (RD 0,846 IC95% 0,278- 2,569) > Lidocaína (RD 5,581 IC95% 0,603- 51,700). Por último, Según el grupo de medicamentos trazadores para el tratamiento de efectos adversos a medicamentos se identificó mayor incidencia de RNM en Magnesio Sulfato (RD 3,754 IC95% 1,449 -9,729) > Difenhidramina (RD 2,708 IC95% 1,062-6,908) > Fitomenadiona (RD 2,477 IC95% 0,829-7,402) > Poliestireno Sulfonato Cálcico (RD 1,042 IC95% 0,264 - 4,115) > Loperamida (RD 0,625 IC95% 0,148-2,642).

Para los pacientes expuestos se definieron tres grupos según el número de medicamentos trazadores: Pacientes con 1 medicamento trazador, con 2 – 3

medicamentos trazadores y con 4 – 8 medicamentos trazadores, con un

predominio de incidencia de RNM en pacientes con 2 a 3 medicamentos trazadores (49,1%) (RD 0,666 IC95% 0,503-0,883). Sin embargo la exposición a más de 4 medicamentos trazadores presenta una tendencia a aumentar la diferencia entre la presencia o no de RNM como lo muestra la gráfico 12, que quizás no se pudo constatar en el gráfico 11 por el número de pacientes reducido en este rango.

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Análisis Multivariado (Modelo Logístico)

En el modelo logístico se consideraron simultáneamente el efecto de distintas variables significativas y luego se estimaron los riesgos relativos ajustados a los valores de las variables incluidas para explicar los factores de riesgo presentes en el estudio, mostrando principalmente que: Estar en presencia de RNM es, 6.4 veces más probable en los expuestos que en los no expuestos; 26 veces más probable cuando el paciente lleva 9-20 días de estancia hospitalaria respecto a si lleva 4-8 días de estancia hospitalaria y 234 veces más probable cuando el paciente lleva más de 21 días de estancia respecto a si lleva 4-8 días de estancia; 65 veces más probable cuando el paciente tiene 4-8 días de seguimiento entre el primero y segundo Estado de Situación respecto a si tiene 21 días o más y 5 veces más probable cuando el paciente tiene 9-20 días de seguimiento entre el primero y segundo Estado de Situación respecto a si tiene 21 días o más de seguimiento; 7 veces más probable de presentar RNM cuando el paciente tiene bajo peso, que teniendo peso normal y 3 veces más probable cuando tiene bajo peso en relación con sobrepeso; 0,195 veces más probable cuando está en tratamiento con un medicamento trazador que cuando no tiene medicamentos trazadores y 0,235 veces más probabilidad cuando tiene más de 2 medicamentos trazadores que cuando no tiene medicamentos trazadores.

Consideraciones Finales

Teniendo en cuenta la revisión de estudios similares en el ámbito nacional e internacional, se encontró que, Sakuma M, et al 2015 [74] llevaron a cabo un estudio de cohorte prospectivo en 3 instituciones de salud de tercer nivel en Japón, para categorizar grupos de medicamentos de alto riesgo de acuerdo a la frecuencia y gravedad de los EAM, para ello definieron dos grupos de pacientes, pacientes jóvenes < de 65 años y pacientes de edad avanzada > 65 años;

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encontrando que los antibióticos se asocian con mayor frecuencia a EAM en pacientes jóvenes y que los corticosteroides, anticonvulsivantes, laxantes, anti- inflamatorios y antipsicótico se asocian con mayor frecuencia a EAM en pacientes de edad avanzada; concluyen además, que los grupos de medicamentos asociados con mayor frecuencia de EAM no indujo necesariamente EAM graves. El estudio de Sakuma podría ser equivalentes a este estudio con relación a que, es un estudio de cohortes prospectivo llevado a cabo en pacientes hospitalizados en una institución de tercer nivel de complejidad y con medicamentos de alto riesgo; sin embargo, el presente estudio evaluó además, la incidencia, características y factores asociados a la utilización de medicamentos trazadores (obtenidos de una revisión estructurada) versus presencia de RNM, en pacientes con edades entre 18 y 70 años, por tanto, esta propuesta de seguimiento a pacientes podría permitirle a los investigadores además de determinar la gravedad del efecto adverso, determinar la ocurrencia real de RNM con relación a la necesidad, efectividad y seguridad de dichos medicamentos y ajustarlo a las características y nivel de complejidad de cada institución de salud.

Además, el estudio realizado en la IPS Universitaria tiene diversas variables como los grupos conformados, el apareamiento de grupos a partir de variables sociodemográficas y clínicas y el objetivo del trabajo, lo cual le otorga validez a través de sus resultados.

Otros estudios por su parte, proponen herramientas que pueden contribuir al fortalecimiento de los programas de Seguimiento Farmacoterapéutico y Farmacovigilancia a nivel global como:

Pammett RT et al [75] propone una herramientas basadas en la auto aplicación de un cuestionario con cinco preguntas, de respuestas cortas dicotómicas, que busca identificar pacientes con “problemas en la farmacoterapia”, a través de las farmacias comunitarias.

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Hirsch JD et al [76], afirma que la herramienta “Índice de complejidad del régimen de medicación” la cual consta de 65 ítems, ha sido utilizada para cuantificar los medicamentos prescritos y validada en pacientes con enfermedad “diabetes mellitus” y con múltiples enfermedades “diabetes mellitus, hipertensión arterial, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, depresión geriátrica”, y demostró ser importante en la identificación de pacientes que pueden beneficiarse en la gestión oportuna de medicamentos.

En el estudio definido por Vande Griend JP et al [77], se valoró la herramienta sobre puntajes para la detección de requerimientos sobre medicamentos, la cual, según los autores puede ser utilizada por los farmacéuticos clínicos en medicina familiar para mejorar la prestación por parte del cuidador profesional.

Estas herramientas son de aplicación en pacientes ambulatorios, pero no en pacientes hospitalizados, lo cual hace de este trabajo una propuesta considerable para el seguimiento farmacoterapéutico de pacientes hospitalizados.

La herramienta “IHI Global Trigger Tool for Measuring Adverse Events Second Edition” [78] permite la identificación de eventos adversos que generan daño en los pacientes, a partir de la evaluación e identificación de Triggers (Disparadores) en las historias clínicas; De igual forma, Carnevali L, et al [79] aplicó la herramienta “Triggers en una institución de salud de Bélgica durante 12 meses, teniendo en cuenta la metodología definida por el Institute for Healthcare Improvement – IHI, sin embargo reportó además de los disparadores de la metodología otros Triggers, con lo que concluye que es necesario tener en cuenta los disparadores hallados en el estudio con relación a los eventos adversos a medicamentos encontrados. Es importante tener en cuenta que, el módulo de medicamentos solo se enfoca en medicamentos para tratar efectos adversos, mientras que este trabajo además incluye los medicamentos causantes de efectos adversos. La herramienta “Triggers” por sí sola no disminuye los daños en los pacientes, los detecta una vez ocurrido y aunque ha logrado identificarlos, el

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presente trabajo brindaría un aporte a las instituciones de salud, en la inclusión de pacientes y optimización de los programas de Farmacoseguridad o Seguimiento Farmacoterapéutico, para detectar a tiempo el daño e intervenirlo en el momento oportuno, y a su vez permitiría establecer estrategias para disminuir futuros daños en los pacientes.

El Instituto Universitario Avendis Donobedian [80] en su publicación “Alerta de

Seguridad en Atención Sanitaria” ofrece recomendaciones generales para

incrementar la seguridad en el uso de medicamentos de alto riesgo, como las de incorporar sistemas de alertas informatizadas para alertar sobre situaciones potencialmente peligrosas sobre los medicamentos de alto riesgo. Por tanto, es necesaria la identificación de medicamentos trazadores y la protocolización de estos medicamentos en las instituciones de salud, así este trabajo brindaría un punto de partida a las entidades de salud, específicamente en Colombia.

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