Phase 1: The Effect of Competition on Offers and Acceptance Decisions

A pesar de que se conocen las limitaciones de la creatinina plasmática para el diagnóstico de DRA, se continúa utilizando como valor de referencia o “gold

standard” para analizar y comparar la habilidad de los nuevos biomarcadores para diagnosticar la presencia de DRA.

&RPR\DVHFRPHQWµHOGLDJQµVWLFRGH'5$EDVDGRHQODFUHDWLQLQDUHŴHMDXQD alteración en la función (glomerular) renal y no la existencia de lesión/disfunción de las células tubulares renales. Sin embargo, en la práctica diaria se utiliza comúnmente como parámetro de función renal. Sin embargo, no debe ser FRQVLGHUDGRFRPRPDUFDGRUGHOHVLµQUHQDO\DTXHVXYDORUQRVHPRGLƓFDHQ plasma en presencia de daño celular tubular, sólo comienza a elevarse cuando H[LVWHXQDUHGXFFLµQVLJQLƓFDWLYDGHOD7)*HVGHFLUVµORFXDQGRODPLWDGGHOD función renal se ha perdido, lo que puede ocurrir días más tarde tras la lesión renal.

Es importante considerar que las limitaciones de la creatinina plasmática pueden afectar a la valoración de un nuevo biomarcador y resultar en una LQIUDHVWLPDFLµQ VX FDSDFLGDG GLDJQµVWLFD FXDQGR HQ UHDOLGDG HVW£ UHŴHMDQGR

perfectamente la existencia de un daño tubular_{. Por tanto, las comparaciones}

deben ser interpretadas con precaución y evaluadas cuidadosamente.

Valorar la relación que existe entre un nuevo biomarcador con variables tan importantes como mortalidad o necesidad de diálisis, es una alternativa muy útil a la hora de evaluar la capacidad predictiva diagnóstica de los nuevos biomarcadores de DRA.

Para evaluar y comparar la relación que existe entre marcadores de funcionalidad renal y de daño celular tubular se puede analizar la concordancia o discordancia que existe entre los cambios en la concentración de creatinina y en el biomarcador de daño tubular. Esto puede lograrse analizando a los pacientes que son “biomarcador-positivo” o “biomarcador-negativo” (de DFXHUGRDXQSXQWRGHFRUWHSUHGHWHUPLQDGRTXHGHƓQDODH[LVWHQFLDGH'5$\ compararlos con aquellos que son “creatinina-positivo” o “creatinina-negativo” XWLOL]DQGRODGHƓQLFLµQ5,)/($.,1R.',*2

Tendrían un interés especial aquellos pacientes biomarcador-positivo y creatinina-negativo. Subgrupo que no sería diagnosticado de DRA en base a las DFWXDOHV GHƓQLFLRQHV GH FRQVHQVR \ SDVDU¯D D VHU HWLTXHWDGR FRPR ŏ'5$ subclínica”. Diferentes estudios demostraron que este grupo de pacientes con ŏ'5$ VXEFO¯QLFDŐ >ELRPDUFDGRUSRVLWLYR FUHDWLQLQDQHJDWLYR@ SUHVHQWDQ XQ mayor tiempo de estancia en UCI y hospital, mayor necesidad de diálisis y mayor tasa de mortalidad intrahospitalaria en comparación con aquellos pacientes sin '5$>ELRPDUFDGRUQHJDWLYRFUHDWLQLQDQHJDWLYR@140,141_.

(VWRVHVWXGLRVSRQHQGHPDQLƓHVWRFODUDPHQWHHOYDORUDGLFLRQDOTXHORVQXHYRV biomarcadores aportan sobre la creatinina, no sólo para el diagnóstico precoz GH'5$VLQRWDPEL«QSDUDODLGHQWLƓFDFLµQGHXQJUXSRGHSDFLHQWHVFRQPD\RU riesgo de desarrollar eventos adversos asociados a la DRA (necesidad de diálisis, PRUWDOLGDGSDFLHQWHVTXHQRKXELHUDQVLGRFDWDORJDGRVGH'5$GHDFXHUGR FRQODVDFWXDOHVGHƓQLFLRQHVGHFRQVHQVRHQEDVHDODFUHDWLQLQD

Existe pues una necesidad urgente de re-evaluar los criterios actuales que GHƓQHQ'5$HLQFRUSRUDUDHVWDQXHYDGHƓQLFLµQDOJ¼QELRPDUFDGRUGHGD³R tubular renal.

&ODVLƓFDFLµQ

Cuando las células tubulares renales sufren un daño, éste se va a traducir en la expresión de diferentes biomarcadores de daño celular que pueden ser detectados en orina o plasma por diferentes métodos. Los biomarcadores de GD³RFHOXODUTXHH[LVWHQHQODDFWXDOLGDGVHFODVLƓFDQHQEDVHDOPHFDQLVPRTXH induce su síntesis y/o detección en orina/plasma.

D'HƓFLHQFLDHQODUHDEVRUFLµQDQLYHOGHODVF«OXODVWXEXODUHVSUR[LPDOHV

6HDVRFLDFRQELRPDUFDGRUHVTXHVRQƓOWUDGRV/DFLVWDWLQD&HVWDU¯DLQFOXLGDHQ este grupo, pero como se mencionó es más un biomarcador de función glomerular que de daño celular.

E/LEHUDFLµQGHSURWH¯QDVSUHIRUPDGDV

Esto quiere decir, proteínas que normalmente están presentes en las células tubulares renales y que no se encuentran en la orina en concentraciones VLJQLƓFDWLYDV SHUR TXH VRQ OLEHUDGDV D OD RULQD HQ UHVSXHVWD D XQ GD³R \ desprendimiento celular. En este grupo están incluidas la fosfatasa alcalina o DONDOLQH SKRVSKDWDVH $3 OD JDPPD JOXWDPLO WUDQVSHSWLGDVD R ҁ*OXWDP\O 7UDQVSHSWLGDVH **7 OD DOIDJOXWDPLOWUDQVIHUDVD R ѿ*OXWDP\O 67UDQVIHUDVH ѿ*67 OD 3LJOXWDPLOWUDQVIHUDVD R Ҏ*OXWDP\O 67UDQVIHUDVH Ҏ*67 \ OD 1$FHWLOJOXFRVDPLQLGDVDR1$FHWLOҀ'*OXFRVDPLQLGDVD1$*XULQDULD

F/LEHUDFLµQGHSURWH¯QDVLQGXFLEOHV

En este caso son proteínas que en condiciones normales no están presentes en alta concentración en las células tubulares renales u orina. Su producción se induce por un daño celular, que estimula la activación y expresión a nivel tubular de los genes que regulan su síntesis. Incluimos en este grupo NGAL, la PRO«FXODGHOHVLµQUHQDOR.LGQH\,QMXU\0ROHFXOH.,0ODLQWHUOHXFLQD RLQWHUOHXNLQD,/ODSURWH¯QDOLJDQWHGH£FLGRVJUDVRVKHS£WLFDR/LYHU )DWW\ $FLG%LQGLQJ 3URWHLQ /)$%3 \ OD SURWH¯QD OLJDQWH GH £FLGRV JUDVRV FDUGLDFDR+HDUW)DWW\$FLG%LQGLQJ3URWHLQ+)$%3

Es interesante mencionar que cada una de estas proteínas se libera en una parte HVSHF¯ƓFDGHODQHIURQDDV¯SRUHMHPSORѿ*67\/)$%3VHOLEHUDQDQLYHOGHODV F«OXODVWXEXODUHVSUR[LPDOHVDGLIHUHQFLDGHҎ*67\+)$%3TXHVHOLEHUDQHQ las células tubulares distales (Figura 11).

),*85$%LRPDUFDGRUHVGHOHVLµQFHOXODUUHQDO\VXGLIHUHQWHVOXJDUGHV¯QWHVLVHQODQHIURQD 'HWRGRVHOORVELRPDUFDGRUHVKDQVLGRORVP£VLQYHVWLJDGRVHQODOLWHUDWXUD UHFLHQWH 1*$/ LQWHUOHXNLQD ,/ \ .LGQH\ ,QMXU\ 0ROHFXOH .,0142_.

Este último con peores resultados por elevarse más tardíamente que los otros.

En las guías publicadas por el grupo ADQI_{, el NGAL fue propuesto como uno}

de los biomarcadores de daño celular renal más atractivos por los resultados obtenidos hasta ese momento. De acuerdo a lo publicado, el NGAL parecía tener un buen comportamiento para predecir DRA en las diferentes poblaciones

estudiadas144_{, siendo incluso mejor cuando se trataba de predecir precozmente}

DRA-ACC145,146_{. Esto lo convirtió en un biomarcador muy prometedor, con la}

consecuente posibilidad de integrarlo en la práctica clínica diaria. Además para VXGHWHFFLµQH[LVW¯DQ\DGLIHUHQWHVP«WRGRVDXWRP£WLFRV\ƓDEOHV/RVHVWXGLRV publicados que defendían el NGAL como el biomarcador ideal para diagnosticar DRA-ACC impulsaron el desarrollo de la presente tesis.