Possible Vulnerabilities

1.1.4.1. Mecanismos inflamatorios en la aterogénesis

Las células espumosas, aparte de ser un reservorio de lípidos, son una fuente de mediadores proinflamatorios y especies oxidativas, como el ion superóxido y el ácido hipoclorítico. La unión de todos estos mediadores, dentro de lo que se denomina inmunidad innata (no depende de estímulos antigénicos) promueven la inflamación y progresión de la placa. Además, las células dendríticas en las lesiones ateroscleróticas pueden presentar antígenos a las células T, que constituyen una minoría importante dentro de la placa aterosclerótica; las células T activadas secretan citoquinas que modulan la aterogénesis (13).

Los linfocitos T helper (CD4) se dividen en dos tipos, el tipo 1 (LTh-1) que elaboran citoquinas proinflamatorias como interferon-γ, linfotoxina, CD40 ligando y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Sustancias que activan las células en la pared vascular y dirigen las alteraciones en la biología de la placa que pueden llevar a la desestabilización de la misma e incrementar su trombogenicidad. Los linfocitos T helper tipo 2 (LTh-2) producen citoquinas como la interleuquina 10 (IL-10), que inhibe la inflamación. Los linfocitos T citotóxicos (LTc, CD8) expresan el Fas ligando y otros factores citotóxicos que

8 promueven la citólisis y la apoptosis celular, contribuyendo a la progresión y ruptura de la placa. Por último, los linfocitos T reguladores producen el factor transformante del crecimiento-β (TGF-β) e IL-10, teniendo efectos antiinflamatorios. Desde el punto de vista de la inmunidad humoral, los linfocitos B1 producen anticuerpos que reconocen las LDL oxidadas, siendo protectores contra la aterosclerosis. Los linfocitos B2 promueven la producción de citoquinas inflamatorias (5).

1.1.4.2. Proliferación, migración y muerte de las células musculares lisas

Las CML en la íntima aterosclerótica tienen un fenotipo menos maduro que las normales de la capa media de arterias normales, mostrando características embrionales, más retículo endoplásmico rugoso y menos fibras contráctiles. La replicación de las células musculares lisas en la placa de ateroma no parece constante, sino que se produce en oleadas. Las CML juegan un papel importante en propagar la inflamación durante el desarrollo de la aterosclerosis, regulando la secreción de citoquinas y receptores de membrana (14). Los LTc que expresan Fas ligando, se pueden unir a Fas en la superficie de las CML, lo que, junto con las citoquinas proinflamatorias, induce la apoptosis de las CML (15,16).

1.1.4.3. Matriz extracelular

Una parte importante del contenido de la placa aterosclerótica es la matriz extracelular, sus principales componentes incluyen colágeno (tipo I y III), proteoglicanos (versicano, biglicano, agrecano y decorin) y elastina. Las CML son las encargadas de producir estas sustancias, como lo harían para mantener una arteria normal. Los estímulos para la producción excesiva de colágeno incluyen el PDGF y TGF-β. Ciertos componentes de la matriz extracelular, especialmente los proteoglicanos, se unen a las lipoproteínas, aumentando su capacidad de permanecer en la íntima y su sensibilidad a sufrir estrés oxidativo y glicación (unión no enzimática con azúcares). Estos productos incrementan la inflamación en la placa (17). En la placa también existe destrucción de estas sustancias por procesos catabólicos, especialmente por metaloproteinasas de la matriz (MMPs). La destrucción de

9 macromoléculas de la matriz extracelular contribuye a la migración de CML, que penetran en la íntima media, atravesando la lámina elástica interna.

La destrucción de la matriz extracelular también juega un papel importante en el remodelado arterial que acompaña al crecimiento de la lesión. Al principio, las lesiones ateroscleróticas crecen hacia el exterior de las arterias, lo que lleva a un aumento del calibre de la arteria, este llamado remodelado positivo, implica cambios en la matriz extracelular que permita el crecimiento circunferencial de la misma, sin afectar el área luminal.

En la Figura 2 se representa esquemáticamente como la estenosis luminal se puede apreciar sólo cuando la carga de la placa supera el 30 - 40% del área de la arteria, definido por la lámina elástica interna (18). Lo que sucede previamente es un remodelado positivo, que incluso incrementa la luz arterial con respecto a una arteria sana. En un modelo de aterosclerosis en primates, con dieta hipercolesterolémica durante un tiempo prolongado (4 a 6 años), se objetivó un incremento de la luz arterial a pesar de un crecimiento intimal importante, observándose además un adelgazamiento de la capa media, efecto producido, al menos en parte, por la presión hemodinámica que reciben los vasos (19).

Figura 2: Representación esquemática de los cambios que suceden en la pared arterial con la aterosclerosis

Los estadios iniciales se pueden asociar incluso con sobrecompensación, aproximadamente al alcanzar el 40% de estenosis la compensación es insuficiente y la luz se reduce. Modificado de Glagov y colaboradores (18).

1.1.4.4. Angiogénesis en las placas

El crecimiento de las placas ateroscleróticas genera hipoxia dentro de la misma, lo que desencadena infiltración de células inflamatorias,

10 promoviendo la producción del factor inducido por hipoxia (HIF-1), que finalmente promueve la producción de péptidos angiogénicos, como son el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), el factor de crecimiento placentario (PLGF) y la oncostatina M, lo que a su vez estimula su propia microcirculación conforme van creciendo (20). Estos microvasos permiten la migración de leucocitos en la placa. En placas humanas avanzadas, el endotelio microvascular expresa moléculas de adhesión para células mononucleares como VCAM-1, más que en el endotelio macrovascular. Además, permiten la nutrición de la placa. La administración de inhibidores de la angiogénesis en un modelo de aterosclerosis de ratón limita el crecimiento de las lesiones (20).

1.1.4.5. Mineralización de la placa

Las placas frecuentemente presentan calcificaciones durante su evolución. Algunas poblaciones de CML pueden fomentar la calcificación de la placa a través de la secreción de citoquinas, como las proteínas morfogénicas de hueso (BNP), homólogos del TGF-β. La activación del receptor NF-κB ligando (RANKL) promueve la mineralización a través de la vía de BNP-4. Osteoprotegerin antagoniza la mineralización por inhibir RANKL (5).