5. Concluding Discussion
5.2 Potential Limitations and Future Research
La esquizofrenia es un trastorno de los procesos de integración de la experiencia, de aparición en edad juvenil y evolución crónica, dicho trastorno mental se caracteriza por síntomas positivos, tales como delirios, alucinaciones, lenguaje desorganizado, y negativos como “afecto plano”, aislamiento social, así como alteraciones en las funciones cognitivas y en la memoria (17) .
Mediante el modelo open field se analizaron seis variables: cuadrados avanzados, defecación, posición bípeda, intromisión en el agujero, autolimpieza y tiempo de postura. En la figura 1; se presentan los resultados de la variable cuadrados avanzados, donde se pueden observar diferencias desde el primer día de administración, encontrándose diferencia estadística significativa (p<0.05) en el problema 3 comparado con el control a los 0.5 horas de administración (anexo 2). Se observa que existe un aumento de cuadrados avanzados en el problema 3. Del mismo modo se encontró una diferencia estadística significativa (p<0.05) en el control y el problema 1 comparado con el problema 3 después de 1 hora de administración; existiendo la misma tendencia de un aumento de cuadrados avanzados en el problema 3 (anexo 2). En los demás días también se observaron cambios en los cuadrados avanzados; especialmente en el problema 2; con la misma tendencia al aumento de dicha variable; estos resultados se evidencian en la figura 7; también se observó una diferencia estadística significativa (p<0.05) en día 4 y 8 entre el problema 2 y el control. Mediante este modelo, los resultados muestran, que ketamina produce actividad hiperlocomotora en ratas sometidas a diferentes dosis en comparación con el grupo control, similares resultados se reportaron en los estudios realizados por Bubenıkova V. y
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La hipótesis de la hipofunción de N - metil-D - aspartato (NMDA ) en la esquizofrenia se deriva de la observación clínica de que una dosis subanestésica de antagonistas no competitivos de NMDA, tales como la ketamina, induce en individuos sanos síntomas positivos y negativos, así como
deterioro cognitivo, que se asemejan a los presentes en esquizofrenia (19) .
La hiperlocomoción en ratas, según Bubenıkova V. y cols., está relacionada con síntomas positivos en la esquizofrenia; esto se debe a un aumento de dopamina en el sistema meso límbico. El trayecto mesolímbico dopaminérgico parte del tallo cerebral y sus axones llegan a las áreas límbicas y al núcleo accumbens. Esta hiperactividad parece mediar los síntomas positivos de la esquizofrenia (19).
En el “open field” además de analizar el movimiento espontáneo a través de la actividad exploratoria; también se observó el comportamiento de auto- limpieza, posición bípeda, defecación, las intromisiones en los agujeros, así como el tiempo que permanece en posición bípeda. En la figura 2 se analizó la variable defecación, se encontró una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre el problema 3 comparado con el control a los 0.5 horas en el primer día de administración; con una disminución de la defecación en el problema 3 (anexo 2).El número de defecaciones indica el grado de emocionalidad ya que al encontrarse en un territorio desconocido se provoca una mayor actividad del sistema nervioso autónomo, o que se expresa en una mayor cantidad de defecaciones; en nuestro estudio se observa una disminución por lo que indica que la emocionalidad del animal es baja (20) .
En la figura 3 se analizó la variable posición bípeda, se encontró una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre el problema 1 comparado con el problema 3 a las 2.5 horas del primer día de administración; observándose un aumento en las posiciones bípedas en el problema 3 (anexo 2). En la figura 9 en donde se analiza la misma variable; se puede
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observar que en el día 4 existe una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre el problema 3 comparado con el control; con la misma tendencia en el aumento de posiciones bípedas (anexo 3). Esta variable está relacionada con la estereotipia; la cual indica una conducta repetitiva (19).
En la figura 4 se analizó la variable de intromisiones a los agujeros encontrando una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre el problema 1 comparado con el grupo control después de 1 hora del primer día administración; observándose un aumento en las intromisiones a los agujeros en el problema 1 (anexo 2). En la figura 10, referido a la misma variable se observa una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre diversos grupos y en diferentes días. En el día 4 se encontró una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre el problema 1 comparado con el control; con aumento en las intromisiones al agujero en el problema 1 (anexo 3). En el día 6 se encontró una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre el problema 1, el problema 2 comparado con el problema 3: el cual se sigue observando la tendencia del aumento en las intromisiones al agujero (anexo 3). En el día 8 se observa una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre el problema 2 comparado con el problema 1; también se observa la misma tendencia en los demás días con respecto a la misma variable (anexo 3). La base de la utilización de esta variable es que un ambiente extraño provoca ansiedad que se expresa disminuyendo el número de agujeros explorados, por lo que se asume que la actividad de introducir la cabeza en los agujeros es inversamente proporcional al estado de ansiedad. Podemos relacionar esta variable con la hiperlocomoción observada en nuestros grupos de ensayo, debido a que estudios recientes han demostrado que la hiperlocomoción de la ketamina también puede ser
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En la figura 5 se presenta la variable de auto limpieza, donde se observó una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre el problema 1 y el control comparado con el problema 3 después de una hora de administración; se observa un aumento en el comportamiento de auto limpieza en el problema 3(anexo tabla 2). En la figura 12 se analizó la variable del tiempo que permanece en posición bípeda; en el día 6 se observa una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre el problema 2 comparado con el control (anexo tabla 3). En el día 8 hay una diferencia estadística significativa (p<0.05) entre los problema 1, problema 2, problema 3 comparado con el control; observándose una disminución en el tiempo de dicha postura en los grupos problemas comparado con el control (anexo 3).
Las manifestaciones conductuales en ratas que están relacionados con los síntomas y marcadores neurobiológicos de la esquizofrenia incluyen cuatro dimensiones principales: hiperlocomoción, estereotipia, la deficiencia en el procesamiento de la información, memoria, deterioro de las funciones cognitivas (de trabajo y atención), y alteración de la interacción social. Además de la hiperlocomoción, las demás variables son marcadores de la estereotipia el cual también depende del sistema dopaminérgico. Entonces las modificaciones observadas en las variables de posición bípeda, autolimpieza son indicadores de la estereotipia que ha sido reportado como
un indicador en el comportamiento psicótico por diversos autores (8) (19) .
De acuerdo con la hipótesis del neurodesarrollo, la temprana administración de los antagonistas del receptor de NMDA cambia el comportamiento de las ratas en la edad adulta. La ketamina se liga con las terminales dopaminérgicas del núcleo accumbens y con los receptores NMDA del glutamato. Se cree que la activación de los receptores NMDA altera el número de las sinapsis e incrementa las ramificaciones dendríticas. La activación de estos receptores, por la acción del glutamato, permite que los iones de calcio fluyan dentro de la célula. Cuando alcanza el primer
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objetivo molecular, aumenta la liberación de dopamina e inhibe su recaptación; cuando alcanza el segundo objetivo molecular, inhibe la liberación de dopamina. De ese modo, los efectos de la droga se explican porque estimula la liberación de dopamina en el trayecto mesolímbico, mientras bloquea la liberación de ese neurotransmisor en el trayecto mesocortical (8) .
Los sistemas glutamatérgico y dopaminérgico están íntimamente relacionados. Sin embargo, no se sabe si la reducida neurotransmisión del glutamato es un defecto primario de la esquizofrenia o un defecto secundario a la excesiva activación de los receptores de la dopamina. La actividad dopaminérgica incrementada puede inhibir la función glutamatérgica y resultar en un estado hipoglutamatérgico. Por el contrario la sobreactividad del sistema dopaminergico puede ser el resultado de un defecto primario de la transmisión glutamatergica. Se sabe que la ketamina es un medicamento apropiado para inducir comportamiento psicótico, sin embargo, no hay un consenso en la literatura que defina una dosis adecuada. Para inducir la actividad locomotora y la disfunción celular oscila de 10 a 50 mg/Kg. En nuestro estudio se utilizaron tres dosis 15mg/kg; 30 mg/kg y 45 mg/kg; observándose mejor los resultados en la dosis de 30
mg/kg y 45 mg/kg (3) (8) .
Los resultados mostraron diferencias entre las tres dosis utilizadas; al igual que el estudio realizado por Canever L. y col, observaron diferencias en los cuadrados avanzados y los marcadores de estereotipia. La administración de
ketamina que ellos realizaron fueron 60 días (3) .
Otro estudio realizado por Wiley, J. y col; también se observó diferencias entre las dos dosis utilizadas (3 mg/kg y 10mg/kg de ketamina); ellos utilizaron ratas
hembras; administraron por un periodo de 10 días (7) .
El rota rod se usó para evaluar la coordinación motora; este resultado se puede ver en la tabla 3; el cual indica los valores agrupados del tiempo de
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permanencia de los siete días. Se observa que existe una diferencia estadística significativa (p<0.05); es decir la ketamina es determinante para generar dicha diferencia. El tiempo de permanencia en los grupos problemas fue alto lo que indica una buena maniobrabilidad en el cilindro giratorio y, por tanto no existe un deterioro en la coordinación motora.
Los resultados obtenidos en nuestro estudio se asemejan a los obtenidos en el estudio realizado por Chindo y col.; ellos administraron ketamina por 21 días de manera intercalada a diferentes dosis; usaron el modelo “rota rod” y los resultados que obtuvieron fueron que la ketamina no altera la coordinación motora (12) .
En contraparte, el estudio realizado por Sherin Y. y col. se observa que existe una alteración en la actividad motora pero que no es significativa; además indica que se observa una alteración más potente en la coordinación motora en el grupo que recibió fenilciclina que en la que recibió ketamina; ellos usaron el modelo Slant Board Behavior (Negative Geotaxis) o comportamiento tabla
inclinada. La dosis utilizada de ketamina fue de 20 mg/kg (14) .
Según los resultados se evidencia que la ketamina genera un mayor tiempo de permanencia de los especímenes en el Rota rod.
En base a los hallazgos obtenidos, la ketamina produce hiperactividad locomotora y estereotipias anormales; ambas variables utilizadas por diversos autores como Canever L. y col; Bubenıkova V. y cols; Gama C. y cols; en