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Las distintas cepas de ratón responde a menudo de manera diversa a una misma cepa de

Plasmodium (Wang et al. 2009). Así, la cepa P. yoelii 17XL es letal en ratones CBA, C57BL/6 y BALB/c

(Wang et al. 2009), pero no en ratones DBA/2 (Sanni et al. 2002; Wang et al. 2009), lo que parece indicar que la letalidad depende de la forma de interacción con el hospedador. A pesar de que la rapidez de la infección por P. yoelii se ha relacionado con el patrón de invasión del eritrocito por el parásito (Preiser et

al. 1999), está aceptado que la resolución de la infección de PyL también está influenciada por la

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Varios estudios sobre la infección de ratones NIH han descrito que en la infección por PyNL parecen activarse tanto la respuesta Th2 como la Th1 con una producción de Acs caracterizada por la producción temprana de IgG2a (citofílico) y tardía de IgG1 (no citofílico), mientras que PyL provoca la activación sólo de la Th2 y da lugar a niveles reducidos de IgG2a, pero no de IgG1 (Smith and Taylor- Robinson 2003). Otros estudios han corroborado que durante el contacto con PyL no se produce una correcta activación de células Th1 y Th2, pero ésta puede ser inducida por una vacunación que estimule la producción de citoquinas por ambas poblaciones (De Souza and Playfair 1995; De Souza et al. 1996). En la infección por ambas cepas parece ser preferible la producción de citoquinas proinflamatorias al comienzo de la infección, ya que la neutralización de citoquinas antiinflamatorias, como IL-10 y TGF-β, durante la infección por PyL se correlaciona con un mejor control de la parasitemia (Omer and Riley 1998; Omer et al. 2003) y, en una línea similar, la exposición a PyNL se caracteriza por una respuesta temprana con IFN-γ y TNF-α (De Souza et al. 1997; Omer and Riley 1998; Choudhury et al. 2000; Omer et

al. 2003). Tanto las células NK como las γδT producen IFN-γ (De Souza et al. 1997; Choudhury et al.

2000). La función de las células NK parece ser crucial ya que su ausencia en infecciones no letales por P.

yoelii aumenta su virulencia, mientras que la participación de las células γδT, aunque actúen antes que

de los linfocitos T αβ específicos sean activados, podría ser prescindible en el control de la parasitemia (Choudhury et al. 2000).

A diferencia de lo que se observa tras la infección de P. falciparum en humanos, P. yoelii no hace disminuir la expresión de MHC II, CD80 ni CD86 en las células presentadoras de Ags profesionales, que son las CDs, los macrófagos y las células B, por lo que aparentemente habría una correcta maduración y activación de éstas (Luyendyk et al. 2002; Wykes et al. 2007). Es muy relevante el estudio de Couper et al., en el cual se describe que los macrófagos juegan un papel esencial en el control de la primera oleada de parasitemia de PyNL o PyL en ratones C57BL/6, mientras que la ausencia de linfocitos T, B, células NK o de la producción de IFN-γ no se estiman influyentes individualmente (Couper et al. 2007). Los macrófagos son activados por IFN-γ y células CD4 para fagocitar parásitos intraeritrocíticos y merozoítos libres (Stevenson and Riley 2004). Además, se ha observado que la repuesta de macrófagos inducida por PyNL dura más tiempo que la inducida por PyL (Fu et al. 2012).

También se ha descrito un comportamiento diferente en las CDs dependiendo de la letalidad de la infección. Tanto el flujo de éstas células hacia el bazo como la capacidad de estimular a los linfocitos T es menor en infecciones letales de P. yoelii que en las no letales y, además, ratones infectados con la cepa letal P. yoelii YM logran superar la infección al recibir CDs de un ratón infectado de PyNL, pero no de P. yoelii YM (Wykes et al. 2007).

Los linfocitos T CD4 ayudan a la activación de las células B frente a Ags proteínicos específicos y posteriormente a la producción de Igs específicas frente a dichos Ags por las células plásmaticas. Aunque el papel de las células T CD4 puede estar influenciado por la cepa de ratón (Langhorne et al. 2008), los experimentos de depleción selectiva de dichos linfocitos y su transferencia a ratones

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inmunodeprimidos han puesto de manifiesto su importancia en cuanto al control de la infección se refiere (Amante and Good 1997; Xu et al. 2002). En la misma línea, los ratones SCID (carentes de células T y B) o NUDE (carentes de células T) no son capaces de controlar la parasitemia de PyNL a largo plazo y la infección acaba siendo letal, lo que demuestra el papel fundamental de células T y B en la inmunidad a P. yoelii (Choudhury et al. 2000). Sin embargo, se cree que su efectividad pudiera ser todavía mayor si no fuera porque las células T CD4 específicas de Ags del parásito sufren un aumento de apoptosis tras la infección por distintas especies de Plasmodium, debido no solo a la estimulación por el Ag, sino también a la contribución del IFN-γ (Xu et al. 2002). Por último, se ha constatado que las células T CD4 de memoria por sí solas son capaces de proteger contra la malaria murina, aunque la duración de su respuesta todavía se desconoce (Cockburn and Zavala 2007).

Existen experimentos de transferencia que han evidenciado el papel protector que tienen las células T CD8 en la infección por P. yoelii (Imai et al. 2010) y su activación y proliferación en respuesta al

PyNL (Chandele et al. 2010) y otros que por el contrario, han concluido que estas células no funcionan

como mediadores de protección (Vinetz et al. 1990).

La inmunización con eritrocitos infectados de P. yoelii 265 bajo tratamiento de cloroquina promueve una protección estéril, que actúa tanto en los estadios intraeritrocíticos como en los exoeritrocíticos. No se conocen los mecanismos exactos, pero la producción de NO y el papel de las CD4 y CD8 y, en menor medida de INF-γ, parecen imprescindibles (Belnoue et al. 2008). En cuanto al papel de las células Tregs, los estudios realizados para conocer su papel durante una infección por

Plasmodium han mostrado resultados muy heterogéneos, probablemente debido a que el marcador

más utilizado para medir esta población celular, el CD25, también se expresa en células T activadas y efectoras (Finney et al. 2010).

Por su parte, los linfocitos B y los Acs juegan un papel decisivo en la eliminación de los parásitos tras el primer pico de parasitemia (Langhorne et al. 1998), si bien necesitan la participación de mediadores incluyendo células del sistema innato y células T. Es posible que los mecanismos de eliminación del parásito por medio de Acs sean diferentes en humanos y roedores, ya que el uso de ratones deficientes en Fcy ha permitido concluir que los Acs median directamente en la protección frente a PyL, sin ser esencial la fagocitosis mediada por Fc o CCDA (Rotman et al. 1998). Es interesante destacar que las células B de memoria y las células plasmáticas de larga vida, generadas en ratones vacunados con la proteína MSP-1, sufren apoptosis tras la infección por P. yoelii, lo que podría mostrar otro mecanismo de evasión inmunológica del parásito (Wykes et al. 2005).

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3. JUSTIFICACIÓN Y OBJETIVOS/