al factor de Boltzmann del estado j calculado para una configuraciónnmuestreada en el estadoi.
Utilizando herramientas de Inferencia Estadística, Shirts y Chodera [196] obtuvieron las funcioneswi j, de modo de obtener un estimador de∆F, que es óptimo en el sentido que se minimiza la varianza en las diferencias de energía libre entre losKestados simultáneamente. Dicho estimador viene dado por
ˆ fi=−ln K
∑
j=1 Nj∑
n=1 exp−ui(xjn) ∑Kk=1Nkexp ˆ fk−uk(xjn) . (4.9)Esta es una ecuación autoconsistente y la energía libre estimada ˆfi es determinada salvo una constante aditiva, con lo cual solo son relevantes las diferencias∆fˆi j = fˆj−fˆi. Junto con la derivación del estimador, en el trabajo de MBAR se incluye la formulación para el cálculo de la incerteza δ2∆fˆi j, que se determina a partir de la matriz de covarianza: δ2∆fˆi j ≡ cov (−ln ˆzj/zˆi , −ln ˆzj/zˆi). Todo se encuentra implementado y disponible en http://www.simtk.org/pymbar. Cabe mencionar que el cálculo de las incertezas debe llevarse a cabo a partir de configuraciones descorrelacionadas. Es importante enfatizar que el estimador WHAM converge a MBAR cuando los intervalos del histograma tienden a cero [197] y MBAR no presenta el sesgo asociado con la discretización. En consecuencia, desde el punto de vista metodológico, no hay justificativa para emplear WHAM en lugar de MBAR.
4.3
La Energía Libre de Solvatación
La energía libre de solvatación, o potencial químico residual µR, es el trabajo necesario
para transferir una molécula o partícula desde la fase de gas ideal hasta una solución y está directamente relacionada con las propiedades termodinámicas de solubilidad y coeficientes de partición [198, 199, 152].
La obtención de la energía libre de solvatación con Simulación Molecular implica simular la inserción de una molécula en el solvente. En sistemas de la materia condensada, no es recomendable simular dicha inserción de forma directa, utilizando por ejemplo el
140 4.3 La Energía Libre de Solvatación
Fig. 4.1 Ciclo termodinámico utilizado en el cálculo de la energía libre de solvatación en Simulación Molecular (Adaptado de Klimovich y col. [200]. Ver versión electrónica en el repositorio http://repositoriodigital.uns.edu.ar para figuras a color).
método de Widom [59], puesto que un paso de MC que consista en la inserción de una molécula en un sistema denso tendría una probabilidad de aceptación pequeña, producto de la superposición de átomos. Esta limitación puede ser superada empleando los métodos “alquímicos”, en los cuales la inserción se simula de forma gradual, y usualmente hacen uso
de ciclos termodinámicos, como el que se muestra en la Figura 4.1.
En el ciclo termodinámico de la Figura 4.1, la energía libre de solvatación viene dada por
∆Fsolv=∆F14=∆F12+∆F23+∆F34, (4.10)
donde∆F12 corresponde a la energía libre requerida para transformar la molécula de soluto,
que se encuentra en el vacío, en una entidad que no posee interacciones de Lennard-Jones y de Coulomb, manteniendo sólo aquellas vinculadas con los enlaces químicos. De forma coloquial se dice que la entidad es una partícula “fantasma”, puesto que con la eliminación de las interacciones intermoleculares, la presencia de dicha partícula ya no puede ser advertida
4.3 La Energía Libre de Solvatación 141
en ningún medio. En consecuencia, la etapa 2→3, asociada con la transferencia de esta partícula hacia la fase acuosa, no requiere de trabajo y∆F23 = 0. Finalmente, el ciclo se
completa con la etapa 3→4, en la cual la partícula “fantasma” comienza a aparecer en el solvente, recuperando las interacciones intermoleculares. La simulación de este proceso es la más compleja desde el punto de vista computacional y requiere de varios estados intermedios.
El proceso 3→4 debe contemplar una aparición gradual de la molécula de soluto, lo cual es posible introduciendo un parámetro de acoplamiento en las interacciones intermoleculares. En este capítulo se analiza la solvatación de una molécula neutra, con lo cual las únicas interacciones soluto-solvente corresponden al potencial de Lennard-Jones. De esta manera, se emplea un potencial de Lennard-Jones modificado a través de un parámetro de acoplamiento
λ, que adopta valores de 0 a 1: λ =0 corresponde al estado en el que el soluto no interactúa
con el solvente, mientras que en λ =1 la interacción es total. Esto podría ser realizado a
través de un acoplamiento lineal simple del tipoULJmod =λULJ. Sin embargo, se generan problemas de singularidad numérica que provienen de la parte del potencial que varía con
r−12. En la Figura 4.2 se muestra el potencialULJmod para diferentes valores deλ, y se puede
ver el cambio abrupto del potencial desde infinito a cero cuandoλ pasa de valores pequeños
142 4.3 La Energía Libre de Solvatación
Fig. 4.2 Potencial de Lennard-Jones modificado a través de un parámetro de acoplamiento linealULJmod=λULJ (Ver versión electrónica en el repositorio http://repositoriodigital.uns. edu.ar para figuras a color).
Con el objeto de evitar los problemas de singularidad, es posible utilizar un potencial de Lennard-Jones con un acoplamiento no lineal, como el introducido por Beutler y col. [201], el cual es conocido como potencial desoft-core, que viene dado por
ULJsc(ri j,λ) =4λ ε ( σ12 [(1−λ)α σ6+r6]2 − σ 6 [(1−λ)α σ6+r6] ) , (4.11)
donde α es una constante, para la cual usualmente se adopta un valor de 0.5. Con esta
estrategia se logra suavizar el comportamiento del potencial, como se puede ver en la Figura 4.3. Es fácil verificar que para los estados inicial y final deλ se satisface que
ULJsc(ri j,λ) = 0 λ =0 ULJ λ =1