Process of Coordinated Decision

La ghrelina es un péptido de 28 aminoácidos, cuyo grupo hidroxilo de uno de sus residuos serina está acilado por un ácido octanoico, siendo esta modificación observada por primera vez en los mamíferos. Este grupo hidrofóbico le permite atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto, unirse al receptor GHS-R 1a en el sistema nervioso central. Sin embargo, la forma no acilada de ghrelina circula en mayores concentraciones en el plasma, pudiéndose unir a otros subtipos de GHS-R, aunque su receptor específico es aún desconocido. En modelos experimentales, también se ha implicado su administración central con el control del apetito, mediante la activación de las neuronas hipotalámicas productoras de orexinas, si bien estos efectos no se han reproducido tras su administración periférica (76,79).

Aspectos analíticos.

Las concentraciones de ghrelina están disminuidas en la obesidad en respuesta a un balance energético positivo, mientras que en las pacientes anoréxicas, dichos niveles se encuentran elevados en respuesta a un balance energético negativo (78). La insulinorresistencia y la hiperinsulinemia están inversamente relacionadas con las concentraciones de ghrelina, lo cual puede constituir un mecanismo por el cual se regula el peso corporal en humanos.

Existen variaciones de los niveles de ghrelina circulante en relación con el crecimiento y el desarrollo puberal, sin observarse diferencias en los recién nacidos en relación con su edad gestacional, pero incrementándose significativamente en los primeros 2 años de vida, siendo elevados en la etapa prepuberal y, posteriormente, declinando hasta el final de la pubertad (80).

El incremento de los valores de ghrelina en los dos primeros años de vida, podría estar implicado tanto en la estimulación del apetito como en el aumento de la liberación de GH que se produce en esta etapa de la vida. En este sentido, estas tasas plasmáticas de ghrelina coinciden con una época de crecimiento y ganancia ponderal elevada, mientras que en el estadio puberal Tanner V, donde el crecimiento y la ganancia de peso es considerablemente menor, los niveles de este péptido se encuentran francamente disminuidos.

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Los niveles circulantes de ghrelina están influenciados por los cambios en la homeostasis energética tanto a corto como a largo plazo. La glucemia y la insulinemia, junto con la somatostatina, son sus principales determinantes. Su concentración sérica aumenta en el periodo preprandial, aparentemente bajo control simpático y disminuye tras la ingesta, en un proceso regulado por señales neurológicas no vagales potenciadas por el incremento de la insulinemia.

La reducción o el aumento mantenido de los depósitos energéticos corporales, como ocurre en la anorexia nerviosa o en la obesidad, respectivamente, deteminan la presencia de niveles altos o bajos de ghrelina, tendiendo hacia la normalización en ambos casos tras la intervención terapeútica (81), sugiriendo que sus niveles plasmáticos son un buen marcador del estado nutricional, sobre todo en situaciones de malnutrición por defecto, (81) debido a su rápida recuperación tras ganancia ponderal.

Además de su papel orexigénico en la regulación de la homeostasis energética y de su primera función conocida como estimulador de la secrección de hormona de crecimiento, el péptido ghrelina desempeña otras funciones hormonales (estimula la secreción de prolactina y ACTH, inhibe la síntesis esteroidogénica gonadal, así como de la pulsatilidad de la LH y de la esteroidogénesis suprarrenal; gastrointestinales (aumenta la secreción ácida y la motilidad, favoreciendo el vaciado gástrico); cardiovasculares (efecto vasodilatador, disminuyendo la resistencia vascular periférica y aumentando el gasto cardiaco) y antiproliferativas frente a determinadas líneas tumorales, así como su implicación en la regulación del sueño.

Se ha postulado la hipótesis de una posible implicación de la ghrelina en la pubertad por su acción como inhibidor en la esteroidogénesis gonadal, y disminución en la pulsatilidad de la LH. El análisis de sus niveles a lo largo del desarrollo muestra una disminución progresiva y, en especial, al inicio de la pubertad, lo que sugiere un efecto permisivo para este factor. Sin embargo, ghrelina no presenta dimorfismo sexual en ninguno de los estadios del desarrollo, lo que parece indicar una falta de regulación de las hormonas sexuales. No obstante, estos datos sugieren que la determinación de sus concentraciones plasmáticas podría ser de interés en las diferentes enfermedades relacionadas con la pubertad. Por este motivo, el estudio de las mutaciones del gen de ghrelina y sus consecuencias en esta etapa, pudieran ser de interés en investigaciones futuras.

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Pero, sin duda, otro de los aspectos más interesantes del péptido ghrelina es su influencia sobre el metabolismo de los hidratos de carbono, como sugiere la constatación de la existencia de producción local y presencia de receptores en las células beta pancreáticas.

La cuantificación de ghrelina circulante en sujetos diabéticos tipo 1 muestra niveles persistentemente disminuidos (82) y la capacidad de supresión de ghrelina tras la ingesta hidrocarbonada, aunque presente (80), parece disminuida en sujetos obesos, todo lo cual, junto a los estudios en modelos experimentales, ha hecho postular su efecto hiperglucemiante. Sus mecanismos de acción consisten en la inhibición de la secreción de insulina (con la que muestra una correlación inversa en sujetos obesos y pacientes afectos de DM2) y de su sensibilidad periférica, así como la estimulación de la glucogenolisis hepática.

Recientemente, se ha podido discriminar cuantitativamente entre la fracción acilada y no acilada de ghrelina y esto ha permitido comprobar que estos efectos son mediados por su forma acilada, postulándose efectos metabólicos contrapuestos para la forma desacilada de ghrelina (83). De hecho, es bien conocido que la acilación en la posición 3 de serina es necesaria para la unión del péptido ghrelina a su receptor (GHS-R1a), así como en la estimulación en la secreción de GH, (84) y existen evidencias recientes de que la forma desacilada de ghrelina que no es capaz de unirse al receptor (GHS-R1a), tiene funciones en el metabolismo, sistema cardiovascular, acciones antiproliferativas y acciones adipogénicas disminuyendo la oxidación grasa, estimulando la captación de glucosa por los adipocitos y mediante sus efectos somatotropos (65,85-87).

La ghrelina total (GT) está asociada de forma positiva con la insulinosensibilidad en sujetos obesos y delgados. La obesidad afecta de forma diferente a GT,GD,GA, observando una disminución de las dos primeras y un incremento de la forma acilada. Estos cambios podrían estar implicados en la asociación entre la obesidad y la insulinorresistencia del síndrome metabólico.

Se desconocen todos los factores que regulan la GA, entre ellos destacan el incremento de los ácidos grasos libres así como el aumento de la grasa intrabdominal visceral. El disbalance entre las dos formas de ghrelina podría estar relacionada con la insulinorresistencia de la obesidad, de manera que aquellas estrategias que permitan disminuir el cociente entre la forma acilada respecto a la desacilada (GA/GD índice) podría mejorar la insulinosensibilidad (86).

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