6.4 Stories from the field
6.4.2. The production process o f softw are developm ent
Otros ligandos de ADN cuádruple-G que han sido descritos con anterioridad son derivados de la 1,10-fenantrolina. Ni el sistema de 1,10- fenantrolina sin sustituir (figura 34, a) ni la 4,7-dimetil-1,10-fenantrolina (figura 34, b) tienen afinidad apreciable hacia el ADN-cuádruple-G.[98] Por otra parte, la
presencia de grupos amino (figura 34, c) o cadenas laterales con aminas alifáticas (figura 34, d) en la molécula, aumenta considerablemente la interacción entre dichos ligandos y el ADN cuádruple-G.[68,98]
96 C. Leonetti, S. Amodei, C. D’Angelo, A. Rizzo, B. Benassi, A. Antonelli, R. Elli, M. F. G. Stevens, M. D’Incalci, G. Zupi, A.
Biroccio, Mol. Pharmacol., 2004, 66, 1138 - 1146
97 S. M. Gowan, R. Heald, M. F. Stevens, L. R. Kelland, Mol. Pharmacol., 2001, 60, 981 - 988 98 Nielsen, M.C; Borch, J.; Ulven, T., Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 8241 - 8246
Las constantes de asociación, determinadas por SPR, de los derivados 35d se encuentra en el rango 1,2 - 1,9·106 M-1. Desafortunadamente, los autores no
mencionan la interacción de estos compuestos con el ADN dúplex. Probablemente estos compuestos no mostrarían mucha selectividad hacia el ADN cuádruple-G telomérico en relación al ADN dúplex, por su superficie relativamente poco extensa y las dos cadenas laterales no selectivas.[98]
Figura 34. Derivados de la 1,10-fenantrolina (a) sustituidos en las posiciones 4 y 7 (b-d)
Uno de los intentos descritos para aumentar la superficie aromática del ligando es la sustitución de la 1,10-fenantrolina con anillos de triazol en las posiciones 2 y 9.Los triazoles están N-sustituidos con una cadena lateral alifática, con una longitud entre dos y cuatro carbonos y un grupo amino, guanidino o N,N'-bisisopropilguanidino terminal (figura 35).[99]
Figura 35. Derivados de la 1,10-fenantrolina sustituidos con triazoles y cadenas laterales alifáticas con un grupo amino, guanidino o N,N'-bisisopropilguanidino terminal
En este caso se encontró que la afinidad de estos compuestos aumentó considerablemente en comparación con los ligandos recogidos en la figura 34.
Los ligandos con el mejor comportamiento en cada serie son los que contienen en la cadena lateral tres átomos de carbono (n = 2); y de los tres grupos terminales posibles aquellos derivados que contienen el grupo guanidino han demostrado mejor comportamiento como ligandos de ADN cuádruple-G. La constante de asociación del mejor compuesto de la serie hacia el ADN cuádruple-G es 1,7·107 M-1 y la selectividad del mismo ligando hacia el ADN-cuádruple telomérico
en relación al ADN dúplex es de 19.[99]
Otra manera de aumentar la superficie aromática supone la incorporación de anillos bencénicos a través de la funcionalidad amida en posiciones 2 y 9 de la 1,10-fenantrolina (figura 36).[100]
Figura 36. Derivados de la 1,10-fenantrolina con el anillo de benceno incorporado a la molécula a través del grupo amido en las posiciones 2 y 9 de la fenantrolina
Todos los ligandos, menos el derivado que contiene la morfolina como grupo terminal, tienen la capacidad de inhibir la telomerasa en el ensayo TRAP- LIG. Los valores de telIC50 de los tres ligandos son aproximadamente de 2 M.[100]
Otros autores han empleado un anillo de piridina, incorporando un grupo amido adicional entre la piridina y el grupo terminal (figura 37).[101]
100 L. Wang, Y. Wen, J. Liu, J. Zhou, C. Li, C. Wei, Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 2648 - 2653 101 C. Wei, Y. Wang, M. Zhang, Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 2355 – 2364
Figura 37. Derivados de la 1,10-fenantrolina con el anillo de piridina incorporado a la molécula a través del grupo amido en las posiciones 2 y 9 de la fenantrolina
El cambio realizado en la estructura de la molécula apenas ejerció efecto en la actividad inhibidora de la telomerasa. Los valores de telIC50 en el ensayo
TRAP-LIG de los tres ligandos son también aproximadamente de 2 M.[101]
Por otra parte, también se han estudiado derivados de la 1,10-fenantrolina con una superficie más amplia tal y como se muestra en la figura 38. Estos derivados incorporan dos unidades de metilquinolinio unidas a la 1,10- fenantrolina mediante el grupo amido en las posiciones 2 y 9 de la fenantrolina.[102] Algunas estructuras poseen además dos sustituyentes cargados
positivamente en las segundas cadenas laterales adicionales en posiciones 4 y 7.[103]
Figura 38. Derivados de la 1,10-fenantrolina con dos unidades de metilquinolinio unidas a la 1,10-fenantrolina mediante el grupo amido en las posiciones 2,9
102 A. De Cian, E. DeLemos, J.-L. Mergny, M.-P. Teulade-Fichou, D. Monchaud, J. Am. Chem. Soc., 2007, 129,
1856 - 1857
Sorprendentemente las cadenas laterales en las posiciones 4 y 7 (figura 38,
b) empeoran la actividad inhibidora de los derivados tetrasustituidos en comparación con el derivado disustituido.[104] El mejor compuesto de la serie es
el derivado 38a cuyo valor de telIC50 alcanza tan solo un valor de 16 nM.[102]
Otro grupo de derivados de la 1,10-fenantrolina con una superficie aromática extendida se representa en la figura 39. Se trata de derivados de 1,10- fenantrolina con un sistema aromático de fenilimidazol fusionado.[105,106]
Figura 39. Derivados 4-(1H-imidazo[4,5-f]-1,10-fenantrolina-2-il)-4'-feniloxi con grupos de dimetilamino, piperidino, morfolino o pirrolidino en la cadena lateral
Las constantes de asociación de todos los compuestos anteriores son del orden de magnitud 106 M-1 (constantes de asociación obtenidas por la diálisis de
equilibrio) y el valor telIC50 del mejor compuesto de la serie (el dimetilderivado)
es inferior a 7,5 M.[105]
Otro ejemplo es el derivado recogido en la figura 40, un compuesto que resulta de la fusión de la 1,10-fenantrolina con dos anillos bencénicos y de la incorporación de dos cadenas laterales alifáticas poliamínicas.[107]
104 A. F. Larsen, M. C. Nielsen, T. Ulven, Chem. Eur. J., 2012, 18, 10892 - 10902
105 C.-Y. Wei, J. H. Wang, Y. Wen, J. Liu, L.-H. Wang, Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 3379- 3387 106 S. Liao, Z. Zhang, Q. Wu, X. Wang, W. Mei, Bioorg. Med. Chem., 2014, 22, 6503 – 6508
107 J.–L. Mergny, L. Lacroix, M.–P. Teulade-Fichou, C. Hounsou, L. Guittat, M. Hoarau, P. B. Arimondo, J.–P. Vigneron,
Figura 40. Dibenzo[b,j]1,10-fenantrolina sustituida en las posiciones 3 y 10
Este ligando presenta muy buena afinidad y selectividad hacia el ADN cuádruple-G. Su valor de inhibición telIC50 es de 0,9 M.[107]