1.5.1.- Relación entre la actividad eléctrica y metabólica cerebral.
Acoplamiento homeostático entre la función eléctrica neuronal y el metabolismo cerebral:
En un seminario publicado en 1890, Charles Sherrington sugería que el cerebro poseía mecanismos intrínsecos para regular la disponibilidad de sustratos energéticos en correspondencia con las variaciones locales de la actividad funcional. Aunque el artículo se centraba principalmente en el flujo sanguíneo, la noción de un estrecho acoplamiento entre la actividad neuronal y el metabolismo energético era ya claramente formulada. Esta noción representa la base de todas las técnicas de imagen funcional en donde los cambios locales de la actividad cerebral pueden ser visualizados midiendo los cambios en el flujo sanguíneo, la utilización de glucosa o el consumo de oxígeno asociado con la actividad de circuitos neuronales específicos [201].
La relación entre la actividad cerebral eléctrica y metabólica es estudiada en la actualidad con modelos animales utilizando métodos invasivos; sin embargo esta relación permanece sin esclarecerse cuando hablamos del cerebro humano. En particular, la relación entre medidas no invasivas de la actividad eléctrica y el metabolismo permanece en gran parte indefinida. Para entender mejor estas relaciones algunos trabajos como el de T.R. Oakes y coautores se han centrado en ello. En este estudio la actividad cerebral era medida simultáneamente con electroencefalografía y tomografía de emisión de positrones con FDG a doce sujetos sanos en reposo. La distribución intracerebral de la densidad de corriente era estimada y proyectada en mapas tomográficos para siete bandas de frecuencia estándar del EEG. Los datos de la imagen PET y del registro EEG eran exploradas en las mismas dimensiones de espacio y se crearon mapas correlaciónales vóxel a vóxel entre todos los sujetos. Para cada banda correlaciones positivas y negativas significativas eran encontradas y eran consistentes con la interpretación más aceptada de la función de estas bandas del EEG. Con el aumento de la frecuencia del EEG, había un incremento del número de vóxeles
49
correlacionados positivamente, mientras que la banda baja de alfa era asociada con un número mayor de correlaciones negativas [163].
Recientemente, varios estudios han investigado la relación entre la actividad neuronal y la respuesta hemodinámica utilizado registros simultáneos de señales electrofisiológicas y señales BOLD con fMRI. Los resultados muestran que la respuesta hemodinámica correlaciona significativamente con la actividad sináptica integrada. Estos estudios también muestran las limitaciones inherentes a la aplicación de estas señales a la neurociencia básica, porque la respuesta hemodinámica refleja sólo aspectos limitados de la actividad celular en los procesos. Las señales derivadas hemodinámicamente son complicadas porque son dispersas en el tiempo y en el espacio comparadas con la actividad neuronal, resultando respuestas solapadas espacial y temporalmente. Para deconvolucionar las señales, se requiere más información acerca de sus principios de superposición en el tiempo y el espacio, y estos difieren dependiendo de la etiología de la señal, los compartimentos vasculares, las condiciones fisiológicas o los paradigmas funcionales.
Por otro lado en la literatura se han señalado algunos modelos teóricos de acoplamiento entre la actividad eléctrica cerebral y el metabolismo [13], en este caso se valoran diferentes hipótesis que relacionan el efecto de la variación de algunos parámetros fisiológicos con la evolución temporal de la señal modelada BOLD.
Desde el punto de vista fisiológico se ha destacado a los astrocitos como elementos pivote en el acoplamiento de la actividad sináptica y el metabolismo energético. Están idealmente posicionados y poseen sistemas especializados para percibir la actividad sináptica, ajustar las necesidades energéticas e incluso recaptar neurotransmisores [154]. De hecho, en ocasiones se ha afirmado que la respuesta hemodinámica esta probablemente más conducida por las señales neuroeléctricas que por las necesidades energéticas locales directas del cerebro.
Valoración de esta relación en la epilepsia:
El papel de la espiga interictal en el metabolismo cerebral es polémico y complejo. El disímil rango temporal de la duración de una descarga eléctrica intercrítica
50
y de cualquiera de las respuestas metabólicas que podemos medir con las técnicas actuales dificultan su correlación, permitiendo relacionar únicamente algunas propiedades integradas de este particular proceso electrofisiológico. El estudio de la influencia de las espigas interictales en las imágenes de FDG-PET se ha realizado en la mayoría de los estudios midiendo los índices de asimetría de regiones de interés y correlacionándolos con el número de espigas encontrando que, la diferencia derecha- izquierda en el total de espigas tiene una correlación negativa significativa con el índice de asimetría derecha-izquierda de la región temporal de la imagen PET apoyando la hipótesis de que el metabolismo debe reflejar no sólo déficit funcional sino también una disfunción relacionada con la incidencia de espigas interictales [116]. La actividad lenta regional interictal en la epilepsia del lóbulo temporal correlaciona con el hipometabolismo temporal lateral. Esta fuerte correlación ha sugerido que el hipometabolismo debía limitar un campo de reducida inhibición que podría recibir propagación ictal e interictal [142]. Por otro lado, algunos estudios han observado que la captación de glucosa en el hipocampo está más estrechamente asociada con la inhibición recurrente de larga duración que con la excitación piramidal transitoria. Sin embargo, aunque el hipometabolismo observado en algunos estudios puede reflejar una inhibición leve, otros mecanismos como la disfacilitación son también probables para estos patrones metabólicos [3]. En relación con el metabolismo de los diferentes patrones intercríticos, el artículo [108] muestra un marcado incremento mesiotemporal del metabolismo en un caso con PLEDs dando evidencia de que las PLEDs pueden ser una manifestación más de status parcial epiléptico. Algunos autores afirman que los cambios metabólicos reflejan las redes preferenciales implicadas en las descargas ictales [49]. Otros han estudiado, utilizando otra prespectiva, la respuesta BOLD-fMRI a descargas epilépticas interictales [22, 135], pero el análisis conjunto de estos trabajos no son todavía conclusivos.
Entre crisis, los niveles extracelulares de lactato correlacionan con la frecuencia de las espigas interictales. Experimentos de microdiálisis en animales sugieren esta generación de lactato extracelular como un índice de la utilización local de glucosa y su dependencia con la actividad de las neuronas bajo ciertas condiciones [75]. Modelos de animales con epilepsia parcial han mostrado que las espigas interictales incrementan el metabolismo de la glucosa [109].
51
Dentro de la zona hipometabólica, la disminución de la captación de glucosa no se ha encontrado más pronunciada en las regiones que contienen los dipolos eléctricos reconstruidos de las DEI. Sin embargo, la propagación espacio-temporal de la hiperactividad neuronal subyacente a las espigas interictales sugiere la presencia de redes epilépticas preferenciales dentro del lóbulo temporal hipometabólico [157].
1.5.2.- Combinación de tecnologías: neuroimagen y neurofisiología.
En los últimos años la comunidad neurocientífica ha realizado muchos esfuerzos por intentar fusionar e integrar la información de las diferentes modalidades técnicas, por un lado la alta resolución espacial de las técnicas de imagen hemodinámicas como la PET o la fMRI y por otro, los datos con alta resolución temporal del EEG o la MEG. En general los diferentes y múltiples acercamientos a este propósito pueden clasificarse en tres tipos de estrategia [117]:
1) Converger la evidencia de forma cualitativa o a partir de meta-análisis.
2) Fusión directa de los datos utilizando algún algoritmo matemático/estadístico con la suposición de que las señales críticas generadas por cada método corresponden al mismo conjunto de generadores neuronales subyacentes [15]. 3) Modelos de redes neuronales que simulan los diferentes tipos de datos
construyendo y suponiendo modelos biológicos realistas.
La interpretación fisiológica conjunta de los resultados obtenidos de las técnicas PET y EEG es compleja puesto que estos no pueden ser fácilmente integrados en un modelo consistente y unificado. Para ello, en la última década se han desarrollado diferentes técnicas como la estimación de la densidad de corriente con el objetivo de encontrar la localización tridimensional de la actividad eléctrica intracerebral y la posibilidad de compararla y correlacionarla con los valores metabólicos de la FDG- PET. Los resultados de la densidad de corriente, a diferencia de las imágenes de PET y de RM no vienen dados por los valores de los vóxeles (cubos) de una cuadrícula, sino que cada localización tiene cuatro parámetros, el vector de orientación de la corriente y el valor de su intensidad. En este trabajo sólo trabajaremos con este último.
52
Así pues, la relación entre medidas no invasivas de la actividad eléctrica y el metabolismo permanece prácticamente indefinida. Está admitido que la señal electroencefalográfica está estrechamente relacionada al patrón espacio-temporal del metabolismo en el cerebro humano sano. Sin embargo esta relación no está plenamente comprendida debido a que varios son los factores que contribuyen a esta difícil conexión. Primero, el ya comentado sólo reciente desarrollo de métodos de localización que permiten la estimación lo suficientemente precisa de las fuentes intracerebrales de las señales observadas en el EEG de superficie. Segundo, las diferentes bandas de frecuencia que comprenden la señal asociadas con diferentes estados cerebrales. El tercero, debido al hecho de que la señal eléctrica opera sobre un periodo de milisegundos mientras que los procesos asociados con los cambios medibles de la función hemodinámica y el metabolismo de las técnicas que estamos tratando son mucho más lentos, y por último, que sólo recientemente se han realizado experimentos para revelar la relación entre la actividad eléctrica y el metabolismo a nivel celular con suficiente detalle para permitir hipótesis acerca de la demanda metabólica de los procesos electrofisiológicos relevantes en las técnicas de imagen no invasivas [163]. Pocos son los estudios donde alguna propiedad eléctrica es incluida como variable en un análisis de covarianza a nivel de vóxeles en imágenes PET. En este artículo de TR. Oakes podemos encontrar referenciados algunos de estos que incluyen sujetos sanos o pacientes con patologías diferentes a la epilepsia.
53