Qualitative data analysis 74

Lospacientesconcirrosishepáticadescompensada(Child- Turcotte-Pugh[CTP] claseBo C)debenserreferidospara

su tratamiento a uncentro especializado que cuente con programadetrasplanteymédicosexpertosenelmanejode pacientesconinsuficienciahepáticaavanzada.Estodebidoa queelempleodeAADcarecedeestudiosprospectivosalea- torizados que dencerteza a losesquemasde tratamiento ymuchodependedelaopinión deexpertos,depeque˜nos estudiosobservacionalesy,sobretodo,delriesgoqueexiste dedescompensaciónduranteoinducidaporeltratamiento, particularmenteenlospacientesCTPclaseC.

Elempleo deIFN está contraindicadoen lospacientes concirrosisdescompensada. Losesquemasdetratamiento conAADsonunanuevaopciónparaestegrupodepacientes, independientementedequevayanasertrasplantadosono, ydehechosonelgrupodepacientesaquienesdeberáofre- cérseles el tratamiento enforma inmediata y prioritaria, conelafándeevitarmayordescompensacióndesureserva funcionalhepática.

Eltrasplantehepáticoeseltratamientodeelecciónpara pacientesconinsuficienciahepáticacrónica,yaunqueaún esdebatibleelmejormomentodetratamientodelVHC,este debe realizarsetoda vez que la recurrencia enel injerto siempre sucede, disminuyendo su expectativa de función en ausencia de prevención105_{. No existe un estudio pros-} pectivoaleatorizadoquedeterminesieltratamientodebe realizarseantesodespuésdeltrasplante,porloqueladeci- sión depende de la experiencia propia del centro, de los resultados reportados en diferentes centros y de la opi- nión de expertos. El propósito del tratamiento tiene dos objetivos:prevenirlareinfeccióndelinjertoymantenerla funciónhepáticaíntegra,todolocualhacemásfácileltrata- mientomédicodelpacientetrasplantado.Enalgunoscasos laerradicacióndelVHCretrasalanecesidaddeltrasplante, incluso al grado de retirar de la lista de espera a algu- nospacientes6,120_{.Unodelosproblemasquepuedeocurrir} es que algunos pacientespudieran trasplantarse antesde completar el tratamiento de erradicación del VHC. Tam- bién puedesalir dela listacon unaenfermedad hepática avanzada, escenario dondesiempre semantieneel riesgo dedesarrollar carcinomahepatocelular ounadescompen- sación propia del gradode insuficiencia hepática, lo cual puede,enamboscasos,sercausademayor mortalidaden pacientesquenosetrasplantan.

En pacientes infectados con los genotipos1 o4 se ha demostradoqueelempleodesofosbuviryribavirina(600mg inicialmenteyaumentadosegúnlatoleranciaydeacuerdo alpeso)administradospor4semanaspreviasaltrasplante, previene la reinfección del injerto en la mayoría de los pacientes7_{. Sinembargo, esta es una combinación insufi-} cientehoyendíaynoesrecomendable.

Un aspectomuy importante a considerar es la contra- indicación del empleo de los medicamentos inhibidores deproteasa eninsuficiencia hepática porun metabolismo inadecuado, el cual provoca mayores concentraciones en pacientesCTPclaseC.Dehecho,suempleodebesermuy cautelosoenaquellosconCTPclaseB,todavezquesehan reportado casos en los que la función hepática limítrofe sedescompensaconlaadministracióndeestosinhibidores de proteasa8,199_{. Por ello, eneste grupo de pacienteslas} combinacionesa considerar son:sofosbuvir yuninhibidor de NS5A tal como daclatasvir, ledipasvir o velpatasvir. El estudio SOLAR-1, en pacientes infectados con genotipo1 o4 y cirrosis descompensada CTP claseB tratados con la

combinaciónsofosbuvir-ledipasvirconribavirinadurante12 a 24 semanas logró respuestas sostenidas a 12 meses del 87%con12semanasydel89%con24semanas.Enpacientes CTP claseClas cifras de RVSfueron del86 ydel 87%con 12y24semanasdetratamiento,respectivamente.Eneste estudio seobservó una mejoríatanto del MELD como del índicedeCTPenlamitaddelospacientes120_.Enelestudio SOLAR-2,idénticoensudise˜no,lastasasdeRVSfuerondel 87ydel96%enpacientesconChildBydel85ydel78%en pacientesconChildC;tambiénsedocumentóunamejoría enlasescalasdeMELDyCTP101_.

El estudioASTRAL-4 incluyópacientescon cirrosisdes- compensada CTP claseB,genotipos1 a 4,y6, quefueron aleatorizadosarecibirsofosbuvir-velpatasvirsinribavirina durante 12 semanas o con ribavirina ajustada al peso o 24 semanassin ribavirina. Las RVSa 12 meses fueron del 88,del94ydel93%,respectivamente,enpacientesgeno- tipo1a,ydel89,del100ydel88%engenotipo1b.Enlos pocos pacientescon genotipo2 (4 encada grupo) las RVS fueron del 100% sin ribavirina o con la dosis ajustada al peso,perotansolodel75%enlosquerecibieronlaribavi- rinapor24semanas.Enelgenotipo3lasrespuestasfueron del50,del85ydel50%,respectivamente.Enelgenotipo4 elnúmerodepacientesincluidosfueaúnmáspeque˜no.En lospacientesconMELD<15puntos,la mitadmejoraronsu índice,enel22%nosemodificóperoenel27%empeoró.En aquelloscon MELD>15puntos, el81% mejoraronsuíndice ysoloel7%empeoraron.Comoesse˜nalado,unalimitante delestudioASTRAL-4eslamuestratanpeque˜nadegenoti- pos2,4,5y6,yaunqueseobservaronaltastasasdeRVSsin ribavirina,dadolopeque˜nodelasmuestrasserecomienda incluirlaribavirinaeneltratamiento,sibienpudieranoser necesaria124_.

UnestudiopreliminardelaexperienciaprácticaenIngla- terra mostrólarespuesta enpacientesgenotipo1a conel esquema de sofosbuvir y ledipasvir tratados durante 12 semanas, con o sin ribavirina, logrando un 85 y un 91% cuandosea˜nadióribavirina.Unpeque˜nogrupodepacien- testratadosconsofosbuvirydaclatasvirsinribavirinalogró apenasel50% deRVS,yel 88%cuandoademásrecibieron ribavirina.

Enelcasodepacientesinfectadosporelgenotipo3,la RVSreportadaendos peque˜nosgrupos de5pacientesfue del60%,ydel71%cuandoademásrecibieronribavirina38_.De nuevo,aproximadamenteunterciodelospacientesmejo- raron su MELD, un tercio no hizo diferencia y un tercio empeoró.

LaexperienciaconAADenestegrupodepacientescon insuficienciahepáticaavanzadadeunestudiomulticéntrico europeo realizado enla práctica cotidiana mostróque la disfunciónhepáticapudorevertirseenaproximadamentela tercera parte de lospacientes, yel 20% delos pacientes mejoraronlosuficientecomoparaserretiradosdelalista deesperadetrasplanteenelcursodeuna˜no;estosehizo másaparenteenlospacientesconMELDbajo.Sinembargo, estosbeneficiosdebenserconsideradosanteelriesgoque implicanosertrasplantadoyelriesgodedescompensación oeldesarrollodeunCHC5,200_.

Unreporterecientedeunanálisismatemáticotomando enconsideración losresultadosde losestudios SOLAR-1 y 2yla experienciadela redestadounidense detrasplante hepático(UNOS)sugierequelospacientesconMELD<27,y

particularmenteaquelloscon MELD de23 o menor (rango 10a40),debensertratadosconAADantesdeltrasplante, lo cual seasocia con mejora de la sobrevidaaun cuando algunosdeellosnoseantrasplantados201_.

Deigualforma,enotroanálisisdemodelomatemático empleando información del banco de datos de pacientes trasplantados (ScientificRegistry ofTransplant Recipients database2003-2015),queincluyea49,500pacientestras- plantadosylasrespuestasalosAAD,suponeunareducción del32% de pacientesen la listade espera paratrasplan- tarseporVHC,encontrasteconlospacientesconesteatosis hepática, donde aumentó sunecesidad de trasplantepor descompensaciónde la función hepática en un42% en el mismoperíododetiempo202_.

La hepatitis C se puede tratar en los pacientes con CHCsincirrosisoconcirrosiscompensada eindicaciónde trasplante.De hecho, el tratamiento no debe retrasar el trasplanteysí evita la recurrencia, conlo que mejora el pronósticopostrasplante.Enestegrupoeltratamientodebe ser igual a aquellos pacientes sin CHC, dependiendo del genotipo,dehaberrecibido untratamiento previoydela intensidaddelainsuficienciahepática116_.

Enunestudio,61pacientesconCHCeinfecciónporVHC genotipos2o3,concriteriosdeMilánparatrasplantehepá- tico,fuerontratadosconsofosbuviryribavirinahastapor48 semanas7_{.Larespuestavirológicapostrasplantealasemana} 12fuedel70%;el23%tuvieronrecurrenciadelvirusyel7% murieron.

Así, el tratamiento recomendado para pacientes con genotipo1 o4 ycirrosis descompensada, sean o nocandi- datosa trasplante, incluyendo aquellos con CHC, deberá serlacombinacióndeledipasvir90mg-sofosbuvir400mgen unasolatabletayribavirina600mgdiariosinicialmente,y aumentarestaconformeseatoleradaydeacuerdoalpeso, durante12semanas.Enpacientesconintoleranciaalariba- virinaoenaquellosconanemia,elledipasvir-sofosbuvirse debeadministrardurante24semanas.Enlospacientesque hayantenidofallapreviaaalgúntratamientoconsofosbuvir, eltratamientorecomendadoeslacombinacióndeledipas- vir90mg-sofosbuvir400mg másribavirina600mgdurante 24 semanas. Enpacientes con genotipo2, el esquema de sofosbuvir,daclatasviryribavirinaseríaotraalternativa.

Recomendaciones

• Los pacientes con cirrosis descompensada(Child-PughB yC, hasta 12 puntos) fuera de la lista de espera para trasplantehepático ysincomorbilidades concomitantes quepodríanafectarsusobrevidadeben sertratadosde inmediatocon algunolossiguientesesquemas:sofosbu- viryribavirinadurante16a20semanas(genotipo2),la combinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvir(geno- tipos1,4,5y6),ounadelascombinacionesdesofosbuvir ydaclatasvir osofosbuvir/velpatasvir (todoslosgenoti- pos),conribavirinaadosisponderal,durante12semanas (B1).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo86%. Deacuerdoconreservasmenores:14%.

• Los pacientescon cirrosisdescompensadaconcontrain- dicaciones o con mala tolerancia a la ribavirinadeben recibirlacombinacióndesofosbuviryledipasvir(genoti- pos1,4,5o6),ounadelascombinacionesdesofosbuviry daclatasvirosofosbuvir/vepatasvir(todoslosgenotipos) durante24semanassinribavirina(B1).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo100%. Deacuerdoconreservasmenores:0%.

• Los pacientessometidos aresecciónoablaciónporCHC asociadoaVHCdebenrecibirtratamientoantiviralade- cuado para su enfermedad hepática, de acuerdo a las recomendacionesanteriores(B2).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo100%. Deacuerdoconreservasmenores:0%.

• Enlospacientesenlistadeesperaparatrasplantehepá- tico, si el tiempo de espera excede los 6meses, debe tratarseelVHCparaevitarlarecidivapostrasplante(A1).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo100%. Deacuerdoconreservasmenores:0%.

• Sedebeiniciareltratamientotanprontocomoseaposible conelfindecompletarloantesdeltrasplanteyevaluarel efectodelaeliminacióndelvirus(RVS)enlafunciónhepá- tica.Puedeexistirunamejoríasignificativaenlafunción hepática,queleexcluyadelalistadeespera(B1).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo100%. Deacuerdoconreservasmenores:0%.

• Lospacientesqueesperanuntrasplantehepáticodeben sertratadosconunrégimenlibredeIFN,a˜nadiendoriba- virina,durante12o24semanas,oensudefecto,posterior altrasplante(A1).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo100%. Deacuerdoconreservasmenores:0%.

• Los pacientes con función hepática conservada (Child- PughA)enlosquelaindicacióndetrasplanteesunCHC pueden sertratadosconla combinacióndesofosbuviry ribavirina durante16-20 semanas (genotipo2), o con la combinación de dosis fija de sofosbuvir/ledipasvir con ribavirina durante 12 semanas (genotipos1, 4, 5 o6), conla combinacióndeparitaprevirpotenciado porrito- navir, ombitasvir y dasabuvir con ribavirina durante 12 semanas (genotipo1b) o 24 semanas (genotipo1a), con lacombinación deparitaprevirpotenciadopor ritonavir y ombitasvir con ribavirina durante 12 semanas (geno- tipo4), con la combinación de sofosbuvir y simeprevir conribavirinadurante12semanas(genotipos1y4),ocon algunade las combinaciones,sofosbuviry daclatasviro sofosbuvir/velpatasvirconribavirinadurante24semanas (todoslosgenotipos)(B1).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo96%. Deacuerdoconreservasmenores:4%.

• El tratamiento con IFNpeg-␣, ribavirina y sofosbuvir durante12semanasesaceptableenpacientesconcirro- siscompensada(Child-PughA)enesperadeuntrasplante hepáticosilascombinacioneslibresdeIFNnoestándis- ponibles.Debe precisarse, sinembargo, que laeficacia es menor y el perfil de seguridad es más bajo en esta poblacióndeenfermos(B2).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo92%. Deacuerdoconreservasmenores:8%.

• Los pacientescon cirrosis descompensada(Child-PughB oC)enesperadeuntrasplantehepáticopuedensertrata- dosconlacombinacióndesofosbuviryribavirinadurante 16-20semanas(genotipo2),conlacombinacióndedosis fijadesofosbuvir yledipasvircon ribavirinadurante 12 semanas(genotipos1,4,5o6),oconunadelascombina- cionesdesofosbuvirydaclatasvirosofosbuvir/velpatasvir conribavirinadurante24semanas(todoslosgenotipos). Sin embargo, los datos son limitados en pacientes con cirrosisetapaChild-PughCcon>12puntosoconunapun- tuacióndeMELD>20(A1).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo78%. Deacuerdoconreservasmenores:22%.

• Elmomentoidóneo paratratar alospacientes,anteso despuésdeltrasplante,siguesiendodiscutibleyrequiere unaevaluaciónindividual(B2).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo100%. Deacuerdoconreservasmenores:0%.

• Considerandolosdatoslimitadosdeseguridaddeltrata- mientoenpacientesconcirrosisdescompensadaenlista deesperaparatrasplante,sonnecesariossuevaluación ysumanejoporuncentromédicoconprogramadetras- plante(B2).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo100%. Deacuerdoconreservasmenores:0%.

• Enlos pacientescon cirrosisdescompensada, la ribavi- rinapuede iniciarseadosis de600mg diariosyladosis posteriormenteajustadaenfuncióndelatolerancia(B1).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo100%. Deacuerdoconreservasmenores:0%.

• Lospacientesconcontraindicacionesoconbajatoleran- ciaalaribavirinaduranteeltratamientodebenrecibirla combinacióndedosisfijadesofosbuviryledipasvir(geno- tipos1,4,5o6),lacombinacióndedosisfijadesofosbuvir yvelpatasvir (todoslosgenotipos) o lacombinación de sofosbuvirydaclatasvir(todoslosgenotipos)durante24 semanassinribavirina(B1).

Niveldeacuerdo:completamentedeacuerdo100%. Deacuerdoconreservasmenores:0%.