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Desde hace algunos años existe un interés súbito y creciente por la histología del cáncer de pulmón (Hirsch et al., 2008; Stinchcombe et al., 2010), que puede justificarse por varias razones. Los ITKs dirigidos contra EGFR son un claro ejemplo de cómo los fármacos dirigidos muestran, en general, una mayor actividad en tumores con un tipo histológico concreto al que se asocian las alteraciones genéticas que son dianas de dichos fármacos. La histología contribuye, por tanto, a decidir la estrategia terapéutica: en el ejemplo concreto de los ITKs, un diagnóstico de AC implicaría el análisis de mutaciones en el gen EGFR para valorar la posible sensibilidad del tumor a este tipo de inhibidores, dado que las mutaciones en el gen se dan preferentemente en este tipo histológico en comparación con los SCCs (Lynch et al., 2004; Pao et al., 2004; Paez et al., 2004). De igual modo, muchos agentes quimioterápicos no dirigidos actúan sobre ciertos procesos celulares cuya función puede variar según el tipo histológico del tumor. Así por ejemplo, los niveles de timidilato sintasa (enzima implicada en la síntesis de ADN) o de ERCC1 (enzima que participa en los mecanismos de reparación del ADN), se relacionan con resistencia a premetrexed y platinos, respectivamente, siendo su expresión más elevada en SCCs (Scagliotti et al., 2008; de Marinis et al., 2008; Olaussen et al., 2006). La situación es aún más compleja si se tiene en cuenta

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que la administración de algunos agentes terapéuticos debe evitarse en ciertos tipos histológicos, no sólo porque no ofrecen una mejor tasa de respuesta, siendo el caso, como se ha indicado anteriormente, del uso de premetrexed en SCCs; sino también porque su uso, por ejemplo bevacizumab en SCCs se asocia con complicaciones (Sandler et al., 2006). En cambio, hay otros agentes terapéuticos, como los fármacos dirigidos contra IGF-1R, cuya respuesta óptima se observa precisamente en SCCs (Karp et al., 2009).

Por tanto, la situación terapéutica actual del cáncer de pulmón y, en general, del cáncer, pone de manifiesto que el establecimiento del tratamiento, ya esté basado en quimioterapia convencional o en fármacos dirigidos, requiere un diagnóstico histológico preciso y reproducible. Sin embargo, la distinción entre los distintos tipos tumorales, a partir únicamente de la morfología, puede ser difícil, especialmente en los casos de los tumores pobremente diferenciados o cuando sólo se dispone para el diagnóstico anatomopatológico de citologías o biopsias pequeñas –broncoscopias o biopsias con aguja gruesa– (Loo et al., 2010; Nicholson et al., 2010; Terry et al., 2010; Conde et al., 2010). Esta limitación de material intensifica la necesidad de un diagnóstico preciso, ya que la prioridad a la hora de analizar las posibles alteraciones moleculares asociadas con la respuesta a un tratamiento concreto se verá condicionada por la histología.

La identificación y el empleo de marcadores que permitan discriminar los distintos tipos histológicos en cáncer de pulmón tienen, por tanto, cada vez más relevancia. La llegada, hace aproximadamente una década, de los estudios de análisis global de la expresión génica mediante

microarrays, significaron una mejora en la clasificación de muchas neoplasias malignas (Perou et

al., 2000). La tecnología de microarrays para el estudio de los perfiles de expresión génica ha permitido recapitular las características moleculares de los distintos tipos de tumores al nivel de genes individuales, y representa una herramienta valiosa en la medida que permite caracterizar y clasificar de forma más precisa los diferentes tumores. La mayoría de los estudios previos realizados en cáncer de pulmón han demostrado la correlación existente entre los perfiles de expresión génica y la clasificación histológica (Bhattacharjee et al., 2001; Garber et al., 2001; Nacht et al., 2001; Borczuk et al., 2003; Parmigiani et al., 2004; Nakamura et al., 2006). No obstante, el impacto práctico en la clasificación de los carcinomas de pulmón ha sido comparativamente menor con respecto a otros tipos de tumores (Hayes et al., 2006), por lo que la búsqueda de nuevos marcadores aún continúa.

Dentro de la clasificación de los principales tipos histológicos de NSCLCs, el diagnóstico de LCC siempre se ha considerado un diagnóstico de exclusión, dado que los carcinomas de pulmón en los que no se observan signos concluyentes de diferenciación glandular o epidermoide son clasificados como tal (Travis et al., 2004). Además representa una categoría cada vez más cuestionada en base a los resultados de los estudios de expresión génica que evidencian que el diagnóstico de LCC no es reproducible y que estos carcinomas pueden presentar firmas genéticas similares a las de ACs o SCCs, y no un perfil genético o marcadores proteicos propios que los

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segregue del resto de carcinomas de pulmón (Yamagata et al, 2003; Au et al., 2004a). De hecho, en los análisis no supervisados, los LCCs no constituyen una entidad definida sino que, en su mayoría, aparecen agrupados junto con ACs o SCCs (Garber et al., 2001; Borczuk et al., 2003; Angulo, datos sin publicar). La ausencia de signos histológicos de diferenciación glandular o epidermoide en el examen microscópico, unida a los resultados de los análisis de la expresión génica, parecen confirmar que la mayoría de los LCCs son en realidad ACs o SCCs pobremente diferenciados y no un grupo genéticamente definido y distinto (Hou et al., 2010). Tal y como se ha indicado anteriormente, desde el punto de vista terapéutico, este diagnóstico no debería ser utilizado si se tiene en cuenta que estos pacientes podrían ser tratados con fármacos no adecuados si se confirmara que su tumor es un SCC, o bien podrían ser descartados para el análisis de marcadores relevantes en ACs. Teniendo en cuenta estas premisas, resulta relevante estudiar si el análisis de marcadores diferencialmente expresados entre ACs y SCCs puede reducir el número de LCCs y contribuir así a un diagnóstico histológico más preciso y reproducible.

1.3.2. Dianas terapéuticas y marcadores predictivos en carcinomas de pulmón no