La localización de los receptores de la familia D1 de dopamina (Fig. 1.7) fue pergeñada por primera vez mediante estudios de autorradiografía utilizando antagonistas de elevada afinidad (SCH 23390 ó SCH 23892)17, con un marcador como el tritio, iodo o marcadores fluorescentes. Estos estudios revelaron la presencia particularmente abundante del receptor D1 de dopamina en el estriado, tubérculo olfatorio, sustancia negra, y una distribución bilaminar en el neocortex, donde se acumulan cantidades más elevadas. También se localizaron estos receptores en la retina, el riñón y en los vasos sanguíneos periféricos. Posteriormente se realizaron estudios de hibridación in situ, que permitieron la localización de los ARN mitocondriales de receptor D5, encontrados con bajos niveles de expresión en el estriado, niveles ligeramente superiores en el cortex frontal y en la sustancia negra, y en niveles elevados en el hipocampo, método que resultó muy útil en su diferenciación con los receptores D1, puesto que no existen antagonistas con elevada afinidad y selectividad por los receptores D5. Estos estudios, unidos a los realizados por inmunohistoquímica con anticuerpos específicos para los receptores D1 y D5, permitieron descubrir las diferencias de distribución subcelular de estos receptores18.
Figura 1.7
Los receptores de la familia D1 no poseen funciones redundantes en el SNC, siendo esencialmente reguladores de la función psicomotora, y hoy en día continúa siendo poco conocida la función individual y precisa de cada uno de ellos.
17 a) Ariano, M.A.; Monsama, F.; Barton, A.C., Kang, H.C.; Haugland, R.P.; Sibley, D.R. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1989, 86, 8570. b) Lidow, M.S.; Elsworth, J.D.; Goldman-Rakic, P.S. J. Pharmacol. Exp. Ther.
1997, 281, 597.
18 a) Bergson C.; Mrzljak, L.; Smiley, J.F.; Pappy, M.; Levenson, R.; Goldman-Rakic, P.S. J. Neurosci. 1995, 15, 7821.; b) Ariano, M.A.; Wang, J.; Noblett, K.L.; Larson, E.R.; Sibley, D.R. Brain. Res. 1997, 746, 141.
Los receptores de la familia D2 se expresan en diferentes zonas cerebrales (Fig. 1.8).
Figura 1.8
Los receptores D2 de dopamina son los más ampliamente distribuidos: en el mesencéfalo, el sistema límbico, el estriado, el córtex cerebral y el hipotálamo; y fuera del cerebro, en la glándula pituitaria y en el tubérculo olfatorio.
Se han determinado sus implicaciones farmacológicas mediante el uso de agonistas selectivos, que reducen la bradiquinesia, rigidez y temblores característicos de afecciones como la enfermedad del Parkinson, u otras menos frecuentes como el síndrome de piernas inquietas de Ekborn. Así, su precursor inmediato, L-DOPA junto con agonistas
totales o parciales como la apomorfina, el pramipexol y ropinirol son utilizados como fármacos antiparkinsonianos. Los antipsicóticos tienen también afinidad por los receptores D2 de dopamina, demostrando ser antagonistas como el Haloperidol, o agonistas parciales como el Aripiprazol. Se relacionan asimismo con funciones motoras, con propiedades neuroprotectoras19 y en la diferente respuesta en el abuso de drogas20.
Los receptores D3 de dopamina se encuentran localizados casi de manera exclusiva en el sistema límbico21, con mayor densidad en el núcleo accumbens y en la isla de Calleja; también se encontraron con densidad moderada en el lóbulo posterior de la hipófisis anterior22, así como en los ganglios basales, la corteza temporal y occipital, y el hipocampo23. Desde su descubrimiento, se han utilizado diferentes técnicas experimentales
19 a) Sawada, H.; Ibi, M.; Kihara, T.; Urushitani, M., Akaike, A.; Kimura, J.; Shimohama, S. Ann. Neurol.
1998, 44, 110.; b) O´Niell, M.J.; Hicks, C.A.; Ward, M.A.; Cardwell, G.P.; Reymann, J.M.; Allain, H.,
Bentué-Ferrer, D. Eur. J. Pharmacol. 1998, 352, 37.; c) Iida, M.; Miyazaki, I.; Tanaka, K.; Kabuto, H.; Iwata-Ichikawa, E.; Ogawa, N. Brain Res. 1999, 838, 51.
20 Volkow, N.D.; Fowler, J.S.; Wang, G.J.; Swanson, J.M. Mol. Psychiatry. 2004, 9, 557.
21 a) Landwehrmeyer, B.; Mengod, G.; Palacios, J. M. Mol. Brain Res. 1993, 18, 187. b) Murray, A. M.;
Ryoo, H. L.; Gurevich, E.; Joyce, J. N. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1994, 91, 11271.
22 a) Murray, A. M.; Ryoo, H. L.; Joyce, J. N. Eur. J. Pharmacol 1992, 227, 443. b) Lahti, R. A.; Roberts, R.
C.; Tamminga, C. A. NeuroReport. 1995, 6, 2505.
23 Herroelen, L.; De Backer, J.P.; Wilczak, N.; Flamez, A.; Vaquelin, G.; De Keyser, J. Brain Res. 1994, 648,
como anticuerpos selectivos, mutaciones genéticas del receptor en animales de laboratorio, o ligandos selectivos del receptor en la búsqueda de sus funciones determinadas.
Debido a su localización, estrechamente vinculada a los síntomas positivos de la esquizofrenia, además de las funciones emocionales del cerebro y la cognición, su función ha sido relacionada con esta enfermedad. Además, diversos estudios24 sugieren que algunos ligandos con perfil antagonista del receptor D3 podrían ser prometedores antipsicóticos atípicos sin causar efectos secundarios como la secreción de prolactina o efectos extrapiramidales, puesto que, al contrario que en el caso de los receptores D2, está relacionado con una inhibición de la función locomotora. Antagonistas selectivos del receptor D3 como la nafadotrida, presentan un comportamiento bifásico, estimulante a dosis bajas, e inhibitorio a dosis altas25. También se relaciona con enfermedades como el abuso de drogas26, y más recientemente con la disfunción eréctil27.
Los receptores D4 de dopamina, se expresan de manera abundante en el córtex prefrontal28, la amigdala, el hipotálamo, la retina y en la glándula pituitaria; también se expresa en el estriado29, pero con niveles muy bajos en relación al receptor D2.
A pesar de que ha sido ampliamente estudiado, se conoce poco del papel fisiológico del receptor D4 de dopamina, y debido en parte a la elevada afinidad de la clozapina (antipsicótico atípico) por este receptor, supuso una gran expectativa en la síntesis de nuevos antipsicóticos atípicos; sin embargo, estudios a este nivel no han sido esperanzadores, y aunque se cree que tiene influencia en los síntomas cognitivos, no se ha demostrado actividad antipsicótica30. Se cree además que tiene cierto efecto regulador del papel de la dopamina, y estudios genéticos clínicos asocian este receptor con el déficit de atención por hiperactividad.
24 Joyce, J.N.; Millan, M.J. D. D. T.. 2005, 10, 917.
25 Sautel, F.; Griffon, N.; Sokoloff, P.; Swartz, J-C.; Launay, C.; Simon, P.; Costentin, J.; Schoenfelder, A.;
Garrido, F.; Mann, A.; Wermuth, C.G. J.Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 1239.
26 Heidbreder C.A.; Gardner E.L.; Xi Z.X.; Thanos P.K.; Mugnaini M.; Hagan J.J.; Ashby J.C.R. Brain Research Rev. 2005. 49, 77.
27 Peeters, M.; Giuliano, F. Neurosc. Biobehav. Rev. 2008, 32, 438.
28 Meador-Woodruff, J.H.; Damask, S.P.; Wang, J.; Haroutunian, V.; Davis, K.L., Watson, S.J. Neuropsychopharmacol. 1996, 15, 17.
29 Matsumoto, M.; Hidaka, K.; Tada, S.; Tasaki, Y.; Yamaguchi, T. Mol. Brain. Res. 1995, 29, 157.
30 a) Zahng, K.; Baldessarini, R.J.; Tarazy, F.L., Neuemeyer, J.L. Curr. Med. Chem.-CNS Agents 2002, 2,
Podemos resumir en la siguiente tabla las características más importantes de cada receptor.
Tabla 1.2 Características de los receptores de dopamina. Tipo aa Cromosoma (humano)
Lugar de expresión preferente Agonistas selectivos Antagonistas selectivos Efectores Receptores de la familia D1 D1 446 (h) 446 (r) 5 Ganglio Basal, NúcleoAcumbens, Córtex cerebral Hidrobenzazepinas A-68930 CY-208-245 Dihirexidinas Halobenzazepinas ((SCH-23390) Tioxantenos AC(+) PLC (+)
D5 475 (r) 477(h) 4 Hipocampo Tálamo Hidrobenzazepinas Halobenzazepinas AC(+)
Receptores de la familia D2 D2 443 (h) 11 Pituitaria anterior, Ganglio basal Ergolinas Hidroxiaporfinas Aminotetralinas Benzamidas Butirofenonas Fenotiazinas AC(-) PLC (-) AA(+) canal K+(+) canal Ca2+(-) D3 444 (r) 400(h) 3 Islas de Callejas Tubérculo olfatorio y Carebelo (+)7-OH-DPAT (+)PD-128.907 Nafadotrida S-14297 AC(-) D4 387 (h) 368 (r) 11 Córtex frontal, Hipocampo, Amígdala CP-226,269 PD 106,077 L-745,870 U-101,387 RBI-257 NGD-94-1 AC(-) AA(+)
AA= ácido araquidónico; AC= adenililciclasa; PLC=fosfolipasa C; (+)=activación; (-)= inhibición; aa=aminoácidos; (h)=humanos; (r)= rata.