Bioisósteros de la dopamina.
En primer lugar, se llevaron a cabo diferentes modificaciones que generaron un gran número de bioisósteros del propio neurotransmisor endógeno, la dopamina, con variaciones de la estructura inicial catecolaminérgica. De ese modo, al aumentar la rigidez de la cadena lateral de aminoetilo se obtuvo la 7-hidroxi-N,N- dipropil-2-aminotetralina (7-OH-DPAT) con una Ki de 0.57 nM, y una selectividad sobre el receptor D2 de 60 veces mayor afinidad. Este compuesto ha sido ampliamente utilizado como radioligando39 ([3H]7-OH-DPAT), en el estudio de las propiedades y distribución del receptor D3 de dopamina.
NH2 HO N S H2N NHPr Pramipexol NPr2 HO 7-OH-DPAT DOPAMINA HO Esquema 1.4
Posteriormente, la sustitución de la estructura catecol por heterociclos como los aminotiazoles, dio lugar a agonistas como el pramipexol40 (Esquema 1.4). Estos compuestos, en un primer momento desarrollados como agonistas de los autoreceptores de dopamina, se convirtieron en agonistas de referencia de los receptores D3 en ensayos in vivo e in vitro. El pramipexol se ha convertido en un agente terapéutico estándar en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, siendo interesantes las propiedades de eliminación de radicales libres de la estructura aminotiazólica, que probablemente contribuyen a su propiedad neuroprotectora41.
Otro ejemplo es la pergolida, alcaloide ergótico semisintético, que a pesar de no mostrar selectividad por los receptores D3, resultó ser un agonista muy potente de los autorreceptores de dopamina incluso a dosis muy bajas. Posteriores
39 Levesque, D.; Diaz, J.; Pilon, C.; Matres, M.; Giros, B.; Souil, E. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992, 89,
8155.
40 Mierau, J.; Schneider, F.J.; Ensinger, H.A.; Chio, C.L.; Lajiness, M.E.; Huff, R.M. Eur. J. Pharmacol.
1995, 290, 29.
41 a) Bonne, C.; Latour, E.; Muller, A.; de Kozak, Y.; Faure, J.P.; Maler, F. Arzneimittelforschung 1989, 39,
estudios42 evidenciaron que la sustitución bioisostérica del grupo catecol por un heterociclo pirrólico o pirazólico con nitrógenos en diferentes posiciones, como la estructura tricíclica lineal del quinpirol, mejoraba la selectividad, aunque hay que señalar que la afinidad de este último por los receptores D3 depende del método utilizado para su estimación; desde moderada (Ki 43 nM) a elevada (0.96 nM)43.
HN N H H S Pergolida N N HN H H Quinpirol Esquema 1.5
En las sustituciones del grupo catecol por un pirrol destaca el compuesto FAUC5444 con una Ki de 5.3 nM en el caso del isómero S (Fig. 1.10).
FAUC 54 N H O N (S) Figura 1.10
El uso de técnicas de QSAR, llevó a la síntesis de compuestos derivados del pirazol, de los cuales el isómero (S)-5-(dipropilamino)-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina (Fig. 1.11), mostró una mayor afinidad con un valor de Ki de 4.0 nM45. (S) (S)-5-Dipropilamino-4,5,6,7- tetrahidropirazol[1,5-a]piridina N N N Figura 1.11
42 a) Costall, B.; Lim, S. K.; Naylor, R.J.; Cannon, J.G. J. Pharm. Pharmacol. 1982, 34, 246. b) Titus, R.D.;
Kornfeld, E.C.; Jone, N.D.; Clemens, J.A.; Smalstig, E.B.; Fuller, R.W. J. Med. Chem. 1983, 26, 1112.; c) Nordmann, R.; Petcher, T.J. J. Med. Chem. 1985, 28, 367.
43 a) Millan, M.J.; Peglion, J.L.; Vian, J.; Rivet, J.M.; Brocco, M.; Gobert, A. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1995, 275, 885. b) Levant, B. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 231.
44 Boeckler, F.; Ohnmacht, U.; Lehmann, T.; Utz, W.; Hübner, H.; Gmeiner, P. J. Med. Chem. 2005, 48,
2493.
Agonistas no aromáticos
Otra aproximación en la síntesis de agonistas se basó en la eliminación de la fracción aromática46, puesto que diferentes tipos de compuestos no aromáticos π conjugados son capaces de mimetizar el núcleo catecol de la dopamina. Podemos destacar los compuestos recogidos en la siguiente tabla 1.3, que demuestran que los sistemas aromáticos o heteroaromáticos, aunque comúnmente presentes en los ligandos dopaminérgicos, no son esenciales para el reconocimiento molecular o su actividad intrínseca por el receptor D3.
Tabla 1.3 Afinidades dopaminérgicas de agonistas no aromáticos.
R1 R2 N Ki [nM] Ratio Cto R1 R2 bD1a hD2Lb hD3b hD4,4b D2/D3 D4/D3 FAUC 73 -C≡CH H >20000 270-14000 5.2-590 22-380 52 4.2 FAUC 206 -CH=CH2 H 40000 230-120000 5.6-430 360-3100 41 64 FAUC 88 -C≡CH -C≡CH 12000 94-10000 3.2-49 6.3-420 29 2.0 a) calculado con [3H] SCH23390 b) calculado con [3H] espiperona
Otros compuestos con gran selectividad por los receptores D3 de dopamina son los derivados de FAUC 73 con cadenas laterales más largas, mediante la incorporación de una bifenilamida, entre los que destaca el compuesto FAUC 46047, que consigue una considerable selectividad frente al resto de receptores dopaminérgicos, a excepción del receptor D4 (40 veces). Así mismo, la sustitución de la amida por un triazol (Fig. 1.12) no disminuye significativamente la afinidad por el receptor D3 de dopamina, y a su vez, lo hace mucho más selectivo frente a la unión al receptor D4. H N N H O FAUC 460 H N N N N Ki D3 1.3 nM D2/D3 131 Ki D3 0.21 nM D2/D3 190 Figura 1.12
46 a) Koejan, D. J. Med. Chem. 1994, 37, 2851; c) Lenz, C.; Haubmann, C.; Hübner, H.; Boeckler, F.;
Gmeiner, P. Bioorg. Med. Chem. 2005, 13, 185.
Aminotetralinas
N R
Figura 1.13
Aunque que las aminotetralinas (Fig. 1.13) presentan una modesta afinidad y selectividad por los receptores D3, fueron un buen punto de partida en la optimización de sus propiedades, puesto que no mostraron afinidad alguna por receptores no dopaminérgicos.
Introducción de diferentes sustituyentes en la posición 6 en aminotetralinas.
En este tipo de modificaciones estudiadas por Murray y col. podemos destacar el compuesto recogido en la figura 1.1448 con elevada afinidad por el receptor D3, y con enorme selectividad por el mismo.
N S I O O Ki D3 0.16 nM D2/D3 1300 Figura 1.14 Aminoindanos
La contracción formal del anillo de ciclohexano en las aminotetralinas, derivó en la clase de los aminoindanos. Podemos destacar el compuesto PNU99194A con modesta afinidad y selectividad por los receptores D3 de dopamina, que ha mostrado actividad antagonista49 (Fig 1.15). Tras la aplicación de las modificaciones anteriormente descritas con las aminotetralinas, cabe destacar el compuesto GMC1111, activo por vía oral, con acciones mixtas de agonista parcial y antagonista, normalizando los niveles anormales de dopamina, tanto por exceso como por defecto50, representando un nuevo concepto de estabilizador de dopamina.
48 Murray, P.J.; Helde, R.M.; Johnson, M.R.; Robertson, G.M.; Scopes, D.J.C.; Stokes, M. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 403.
49 Haadsma-Svenson, S.R.; Svenson, K.A.; CNS Drug Rev. 1998, 4, 42.
50 Klintenberg, R.; Arts, J.; Jongsma, M.; Wikstrom, H.; Gunne, L.; Andre, P.E. Eur. J. Pharmacol. 2003, 459, 231.
N MeO MeO PNU 99194A N GMC 1111 N S H2N Figura 1.15
1.2.4.2.2. ANTAGONISTAS Y AGONISTAS PARCIALES DEL RECEPTOR