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7.1. Fases, formas y evolución clínica

Tras la transmisión de T. cruzi comienza la fase aguda de la infección, la cual, como se resume en la Figura 10, puede seguir una evolución clínica muy variable. Esta fase suele tener una duración de entre 4 y 8 semanas y en general no muestra síntomas característicos y puede confundirse con una sintomatología gripal al presentarse como una enfermedad febril autolimitada. Los síntomas aparecen 1 ó 2 semanas después de la transmisión vectorial, o tras varios meses si la infección se produce por una transfusión de sangre contaminada. El tratamiento con BNZ durante esta fase de la enfermedad es efectivo y previene la aparición de las manifestaciones crónicas de la enfermedad en un alto porcentaje de casos. Entre el 5 y el 10% de los infectados sintomáticos pueden morir durante la fase aguda si se produce una miocarditis severa, una meningoencefalitis, o una combinación de ambas. Sin embargo, en general las manifestaciones clínicas de la fase aguda se resuelven espontáneamente en cerca del 90% de los individuos infectados, incluso en ausencia de tratamiento con fármacos tripanocidas.

Figura 10. Cuadro resumen de la patogénesis de la Enfermedad de Chagas. Fuente: Rassi, A. Jr.; Rassi, A.; Marin-Neto, J. A.: "Chagas disease". Lancet, 2010, 375, 1388-1402, (modificado).28

Entre el 60 y el 70% de los pacientes que sobreviven a la fase aguda presentarán la forma indeterminada de la EC crónica y nunca llegarán a desarrollar las manifestaciones clínicas propias de la EC Los pacientes que presentan la forma indeterminada muestran una serología positiva

para anticuerpos frente a T. cruzi, un electrocardiograma normal y un examen radiológico de los órganos diana de la enfermedad (corazón, esófago y colon) normal.28,52,60,77-79

Entre el 30-40% de los infectados desarrollarán, generalmente 10-30 años después de la infección inicial, la forma determinada de la EC crónica. Durante esta fase pueden verse afectados los órganos diana de la enfermedad, lo cual se manifiesta clínicamente como una afección cardíaca, digestiva (megaesófago y megacolon) o cardiodigestiva.

En pacientes infectados crónicamente que se encuentren inmunológicamente deprimidos puede producirse una reactivación de la EC. Esta reactivación se observa principalmente en pacientes que muestren una co-infección con VIH o aquellos que reciban fármacos inmunosupresores.80

7.2. Patogénesis y mecanismos patofisiológicos

La EC es una enfermedad parasitaria y esto implica una relación singular entre el parásito, T. cruzi, y el hospedador. T. cruzi depende de su hospedador para su continuidad como especie, por lo que ha co-evolucionado con éste y ha conseguido desarrollar mecanismos para evadir las diferentes respuestas inmunitarias. De esta manera, consigue perpetuarse en su organismo para seguir transmitiéndose a otros hospedadores. T. cruzi es capaz de permanecer muchos años en el organismo infectado causando el menor daño posible e incluso aportando una cierta inmunidad al hospedador, la cual, mantendrá generalmente la enfermedad equilibrada.

El daño sufrido por los tejidos y órganos durante la infección aguda causada por T. cruzi está provocado por el propio parásito y por la respuesta inmunoinflamatoria que sufre el hospedador por la presencia del parásito. Varios estudios de modelos experimentales de infección por T. cruzi han sugerido que una fuerte respuesta inmune T-helper-1, tanto de linfocitos CD4 como CD8, y caracterizada por la producción de citoquinas específicas como IFN- γ, FNT-α, e IL-12 es importante para el control del parasitismo. En contraste, la producción de IL- 10 y el TGF-β están relacionados con la replicación parasitaria mediante la inhibición de la actividad tripanocida ejercida por los macrófagos.81,82 _{La respuesta inmune T-helper-1 tiene una}

función protectora principalmente a través de la formación de óxido nítrico, el cual ejerce una acción tripanocida importante.

Durante la fase crónica de la infección, el equilibrio entre la contención del parásito mediante la respuesta inmune y el daño inflamatorio sufrido por los tejidos del hospedador probablemente determina el curso de la enfermedad hacia la forma indeterminada o la forma determinada. Si la respuesta inmunológica es ineficiente, o incluso conduce a un daño en los tejidos, tanto la carga parasitaria como la inflamación inmuno-mediada incrementan.83 _{Por el}

contrario, una respuesta inmune satisfactoria, en la cual, la carga parasitaria disminuye y las consecuencias inflamatorias se mantienen a un nivel mínimo, da como resultado una reducción del daño en los tejidos.

La patogénesis observada durante la fase crónica de la enfermedad no está completamente esclarecida y existen diversas teorías no excluyentes entre sí que intentan explicar las lesiones observadas en los pacientes afectados por la EC.84 _{Estas discrepancias acerca del principal}

fenómeno causante de los daños observados durante la EC vienen determinadas en gran medida por el elevado periodo de tiempo (10-30 años) necesario para ver las manifestaciones más acusadas de la fase crónica de la enfermedad, lo cual complica en gran medida su estudio y seguimiento. Las tres teorías fundamentales defendidas por diferentes autores son:

-Teoría de la persistencia del parásito. -Tería autoinmune.

-Teoría neurogénica.

La idea de que la persistencia del parásito es necesaria para el desarrollo de la enfermedad está muy aceptada actualmente.85,86 _{Durante años no se le dio una importancia crucial debido a}

que estudios en pacientes fallecidos por EC crónica por afectación cardíaca no mostraron presencia parasitaria en cortes histológicos de corazón. Sin embargo, estudios más recientes mediante el uso de técnicas inmunohistoquímicas, anticuerpos monoclonales frente a antígenos de T. cruzi y PCR han mostrado una relación entre la presencia de antígenos parasitarios y los focos de inflamación.87 _{Sin embargo, no existe una certeza completa de si el daño tisular es}

causado principalmente por factores parasitarios directos (lisis celular por multiplicación del parásito), o si es desencadenado indirectamente por una inmunopatología asociada a la presencia del parásito o incluso por un mecanismo autoinmune.

En algunos pacientes y en modelos animales se han observado mecanismos de autoinmunidad, los cuales, podrían surgir por diferentes mecanismos como una activación policlonal, una imitación molecular por parte de antígenos del parásito o epitopos crípticos compartidos por el hospedador y el parásito.88 _{Estudios experimentales mostraron que linfocitos}

de conejos infectados con T. cruzi producen una destrucción de células cardíacas embrionarias libres de parásitos en 2 horas, mientras que linfocitos no inmunizados requierían unas 72 horas. Además, los linfocitos inmunes destruían también las neuronas del intestino grueso de conejo y las miofibrillas y las neuronas del sistema nervioso parasimpático. Esto indicaba que los ataques inmunológicos eran órgano-específicos. Estos resultados indicaban que los linfocitos inmunocompetentes de los conejos infectados poseían una capacidad preformada para destruir rápidamente la célula diana. Sin embargo, al intentar crear una respuesta autoinmune similar a la observada en los enfermos de chagas inoculando antígenos de T. cruzi en conejos sanos, solo se obtuvieron pequeños infiltrados de linfocitos en el corazón, resultados muy alejados a los observados en conejos infectados con T. cruzi. Además, el establecimiento de la infección crónica por T. cruzi está relacionado con una depresión generalizada de la respuesta de las células T.

La llamada teoría neurogénica surgió en base a la demostración de una intensa despoblación neuronal cardíaca y una destrucción de los ganglios autonómicos intramurales que

afecta a esófago, colon o a ambos. Defiende que el trastorno del sistema parasimpático permite una hiperactividad simpática. Algunos autores achacaron esta despoblación neuronal a la acción de una neurotoxina procedente de nidos parasitarios, sin embargo nunca ha sido demostrada. Esta teoría presenta numerosas objeciones conceptuales y experimentales, las cuales incluyen la sutileza y variabilidad de la denervación cardíaca en pacientes con afectación cardíaca chagásica, la ausencia de correlación entre la denervación parasimpática y el grado de disfunción miocárdica, y el hecho de que la denervación parasimpática también se puede observar durante la fase temprana de la enfermedad.

Estas discrepancias observadas en las tres teorías ponen de manifiesto que todavía es necesario un conocimiento más profundo de la patogénesis con la que cursa la EC