Spill Response Prevention

Antes de la administración del fármaco del estudio deberán llevarse a cabo las siguientes determinaciones, para cuya realización se permite un margen temporal de ± 4 días.

8.2.1. Evaluaciones de eficacia

Determinaciones del componente monoclonal (suero y orina)

Suero

En la visita de selección se recogerán muestras de sangre de todos los pacientes, a fin de identificar y cuantificar el componente monoclonal. Posteriormente estas muestras se obtendrán según se muestra a continuación:

 Durante el tratamiento de inducción, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento.  Antes de la administración de las altas dosis de quimioterapia

 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.  Durante el tratamiento de consolidación, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, y 4

semanas después del último ciclo de consolidación.

 En la visita final de tratamiento o interrupción  En las visitas de seguimiento.

Se requiere realizar pruebas de inmunofijación si el componente monoclonal ha desaparecido en la electroforesis de proteínas en suero/orina.

Orina

Durante la visita de selección se recogerán muestras de orina de 24 horas a todos los pacientes para cuantificar la presencia de proteinuria de Bence Jones. Posteriormente estas muestras se obtendrán según se muestra a continuación:

 Durante el tratamiento de inducción, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento.  Antes de la administración de las altas dosis de quimioterapia

 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.  Durante el tratamiento de consolidación, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, y 4

semanas después del último ciclo de consolidación.

 Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento.  En la visita final de tratamiento o interrupción

 En las visitas de seguimiento.

Se requiere realizar pruebas de inmunofijación si el componente monoclonal ha desaparecido en la electroforesis de proteínas en orina.

Cadenas ligeras libres en suero

Durante la visita de selección se recogerán cadenas ligeras libres en suero (sFLC) de todos los pacientes. Posteriormente esta prueba deberá realizarse según se muestra a continuación:

 Durante el tratamiento de inducción, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento en caso de RC con inmunofijación negativa, para confirmar RCe.

 Antes de la administración de las altas dosis de quimioterapia

 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.  Durante el tratamiento de consolidación, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, en

caso de RC con inmunofijación negativa (para confirmar RCe), y 4 semanas después del último ciclo de consolidación.

 Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento, en caso de RC con inmunofijación negativa (para confirmar RCe).

 En la visita final de tratamiento o interrupción  En las visitas de seguimiento.

 En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa.

Hevylite®

Posteriormente esta prueba deberá realizarse según se muestra a continuación:

 Al final del tratamiento de inducción, antes de proceder a la obtención de células progenitoras de sangre periférica.

 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.  4 semanas después del tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento

de mantenimiento.

 Durante el tratamiento de mantenimiento se realizará cada 3 meses durante el primer año, y posteriormente cada 6 meses, hasta el final del tratamiento.

 En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa.

Las muestras de suero para realizar la prueba Hevylite® _{se almacenarán y el análisis se}

realizará en un laboratorio centralizado. Aspirado de médula ósea

Durante la visita de selección todos los pacientes deberán someterse a un aspirado de MO. Posteriormente esta prueba se realizará según se muestra a continuación:

 Al final del tratamiento de inducción, antes de la administración del tratamiento del HDT- ASCT.

 3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.  4 semanas después del tratamiento de consolidación, antes de comenzar el tratamiento

de mantenimiento.

 Durante el tratamiento de mantenimiento, con una periodicidad anual y al final del tratamiento.

 En cualquier momento en el que el paciente alcance una remisión completa, que significa que el componente monoclonal haya desaparecido en el suero y/u orina y la inmunofijación sea negativa.

 En el momento en el que se produzca la progresión a enfermedad sintomática.

Las muestras para realizar los aspirados de médula ósea se enviarán a laboratorios centrales, de acuerdo con las directrices recogidas en el ANEXO 5. Si bien las pruebas de morfología se realizarán de forma local, el resto de evaluaciones se realizarán de forma centralizada: citometría de flujo, análisis FISH, perfil de expresión génica y next generation sequencing. Sangre periférica

Durante la fase de selección se recogerán muestras de sangre periférica de todos los pacientes para realizar pruebas hematológicas y bioquímicas, y posteriormente estas se recogerán:

 Durante el tratamiento de inducción, los días 1, 8 y 15 de cada nuevo ciclo de tratamiento.

 Antes de la administración del melfalán a altas dosis (HDT)

 Durante el ASCT, de acuerdo con el criterio del investigador y la política de cada centro.  3 meses después del HDT-ASCT y antes de iniciar el tratamiento de consolidación.  Durante el tratamiento de consolidación, los días 1, 8 y 15 de cada ciclo.

Adicionalmente, 4 semanas después del tratamiento de consolidación.

 Durante el tratamiento de mantenimiento, el día 1 de cada nuevo ciclo de tratamiento.  Al final del tratamiento, y en caso de interrupción debido a la progresión a enfermedad

sintomática.

 En el periodo de seguimiento (cada 3 meses). Serie de radiografías óseas

Durante la visita de selección se realizará una serie completa de radiografías óseas o una TC de baja dosis (prueba radiológica estándar), para descartar la presencia de lesiones óseas. Dicha prueba se repetirá a discreción del investigador, si se sospecha la progresión a enfermedad sintomática.

Evaluaciones adicionales mediante pruebas de imagen

Durante la selección, deberá realizarse al menos una RMN de la columna y la pelvis (idealmente una RMN de cuerpo entero y PET-TC). Además, en aquellos pacientes que durante la selección presentaran un resultado positivo, se realizará de nuevo antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento (4 semanas después del tratamiento de consolidación) y en la visita final o interrupción del tratamiento. No obstante, dicha prueba se realizará de nuevo en cualquier momento, a criterio del investigador, si se sospecha la progresión a enfermedad sintomática.

B2-microglobulina y proteína C reactiva

Se obtendrán muestras de sangre para determinar la B2-microglobulina, tanto durante la visita de selección como en caso de que se dé la progresión a enfermedad sintomática. Dicha prueba se repetirá durante las diferentes fases del tratamiento, de acuerdo con el criterio del investigador.

Categoría funcional ECOG

La categoría funcional ECOG se determinará en la visita de selección, y el día 1 de cada nuevo ciclo, durante el tratamiento de inducción, 3 meses después del HDT-ASCT, el día 1 de cada nuevo ciclo durante de los tratamientos de consolidación, y mantenimiento. Adicionamente, se determinará el ECOG cada 3 meses durante el seguimiento.

Electrocardiograma

Durante la visita de selección se realizará un electrocardiograma, y dicha prueba se repetirá durante el tratamiento, a discreción del investigador.

Se realizarán evaluaciones adicionales para valorar la función cardiaca antes del HDT-ASCT, de acuerdo con la política de cada centro.

Ecocardiografía

Durante la visita de selección se realizará una ecocardiografía para confirmar que la fracción de eyección del ventrículo izquierdo es ≥ 40%. También será válida la realización de MUGA. 8.2.2. Evaluación de la respuesta

La respuesta al tratamiento se evaluará de acuerdo con los criterios propuestos por el Grupo Internacional de Trabajo sobre Mieloma, según se muestra en el ANEXO 4.

Al final de cada una de las fases de tratamiento es obligatorio realizar una evaluación completa de la respuesta en todos los pacientes.

Es importante señalar que el criterio principal de valoración es la tasa de pacientes que el día + 100 después del HDT-ASCT presenten una remisión inmunofenotípica completa.

8.2.3. Determinaciones de la seguridad

Acontecimientos Adversos

Los AA se monitorizarán desde la visita de selección, exactamente desde el momento en que el paciente firma el consentimiento informado y a lo largo del estudio. Los acontecimientos adversos (incluidos los AAG) se recogerán en los documentos originales del paciente, y en el cuaderno de recogida de datos (CRD) se registrarán aquellos que el investigador considere relacionados con el tratamiento en estudio o que cumplan criterios de gravedad, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta que hayan transcurrido 4 semanas desde la última dosis del fármaco del estudio o la retirada del estudio. Deberá realizarse seguimiento de todos los acontecimientos adversos, hasta que estos se resuelvan o se determine claramente que se deben a una EE o crónica del paciente, o a una enfermedad intercurrente.

En caso de que se produzcan nuevas segundas neoplasias malignas primarias, estas se revisarán y notificarán como AAG, independientemente de que cumplan los criterios de severidad y de causalidad en relación con la medicación del estudio, y del momento del estudio en el que se hayan producido, por ejemplo en:

a. Pacientes que estén participando actualmente en el estudio.

b. Pacientes que hayan abandonado por cualquier razón (incluido el fallecimiento).

c. Pacientes que estén en período de seguimiento, asegurándose que la monitorización de la seguridad incluya el registro de las segundas neoplasias malignas primarias. Por lo tanto, se recogerán todas las segundas neoplasia maligna primaria (SNMP) que se produzcan durante el ensayo clínico.

Medicaciones y tratamientos concomitantes

La administración de medicaciones concomitantes y tratamientos complementarios debería recogerse desde la visita de selección hasta el final del estudio. En la visita de selección se recogerá la medicación que el paciente esté tomando de manera habitual antes de ser incluido en el ensayo así como el motivo.

Historia clínica y exploración física

La historia clínica se recogerá durante la visita de selección. La historia clínica incluirá toda la información demográfica y un resumen de todas las comorbilidades / discapacidades que afecten al paciente. Durante la visita de selección el paciente se someterá a una exploración física completa. El resto de visitas es obligatorio realizar una exploración física dirigida, basándose en los síntomas que refiera el paciente.

Electrocardiograma y ecocardiografía

Durante la visita de selección se realizará un electrocardiograma y una ecocardiografía o MUGA, y dichas pruebas se repetirán durante el tratamiento si, en opinión del investigador, se ha producido cualquier cambio o se cuenta con datos clínicos que requieran la realización de un electrocardiograma.

Evaluaciones analíticas

Se tomarán muestras de sangre para realizar evaluaciones analíticas, tanto durante la visita de selección como el día 1 de cada ciclo del tratamiento de inducción, consolidación y mantenimiento. Para la obtención de estas muestras se permite un margen temporal de ± 4 días. Durante los ciclos de inducción y de consolidación se recogerán muestras de sangre el día 8 y el día 15 para realizar evaluaciones de seguridad.

Las pruebas analíticas se repetirán según sea preciso, a discreción del investigador, basándose en el estado clínico del paciente.

Se evaluarán los siguientes parámetros analíticos:

Hematología: hemoglobina, recuento de leucocitos con fórmula leucocitaria y plaquetas. Bioquímica: creatinina, albúmina, calcio, proteinograma e inmunoglobulinas.

Pruebas tiroideas: cada 3 meses se realizarán pruebas de hormonas tiroideas, incluida la determinación de la TSH.

9. ACONTECIMIENTOS ADVERSOS