9. GLUCOCORTICOIDES: USO RACIONAL EN REUMATOLOGÍA
Óscar Uribe Uribe, M.D.
Especialista en Medicina Interna y Reumatologia Clínica Las Américas. Reumatologya S.A. Medellín, Colombia
Bioquímica de los glucocorticoides
La cortisona y prednisona necesitan hidroxilarse en el hígado para convertirse en
hidrocortisona y prednisolona respectivamente, las cuales tienen actividad
antiinflamatoria local y sistémica. El doble enlace entre los carbonos 1 y 2 del
anillo A en la prednisolona, aumenta el efecto glucocorticoide y disminuye la
actividad mineralocorticoide comparada con el cortisol. La metilación de C6 de la
prednisolona, produce metilprednisolona, con lo cual se incrementa el efecto
glucocorticoide (antiinflamatorio) y se disminuye la actividad mineralocorticoide. La
Triamcinolona, tiene un potente efecto antiinflamatorio con poca capacidad
retenedora de sodio, resultado de la adición de flúor en posición alfa del C9.
Farmacología
Es absolutamente necesario conocer las propiedades farmacológicas de los
100 La concentración fisiológica normal de cortisol es de 5 a 25 mg/mL de plasma y se
mantiene gracias al mecanismo de control de retroalimentación ejercido en el eje
hipotálamo-hipófisis suprarrenal. 80% del cortisol se une a la transcortina o
alfaglobulina transportadora de corticoides (CBG), 10% a la albúmina y otro 10%
es responsable de la actividad biológica . Los esteroides sintéticos no compiten
por los sitios de unión del cortisol a la transcortina y se unen menos a la albúmina,
razón por la cual se difunden más hacia los tejidos. La CBG se sintetiza en el
hígado y por esto en presencia de enfermedad hepática severa, hipoalbuminemia
y/o síndrome nefrótico se disminuye la fracción unida a proteínas, se aumenta la
porción libre biológicamente activa y se incrementan los efectos secundarios. Los
medicamentos que activan enzimas microsomales como fenitoína, barbitúricos y
rifampicina, aumentan la degradación hepática de los esteroides.
La depuración plasmática de la prednisolona está retardada en pacientes con
hepatopatía, con prolongación de la vida media, mayor permanencia tisular y
aumento de efectos secundarios, por lo cual es recomendable en pacientes con
alteración hepática importante, utilizar prednisolona en dosis más bajas que las
usadas corrientemente.
La vida media plasmática es el tiempo necesario para la disminución del 50% de la
concentración y es más corta que la duración de la acción antiinflamatoria, debido
a factores como capacidad de unión a proteínas, dosis administrada, variación
metabólica individual, unión a receptores intracelulares, duración del efecto de la
unión del receptor sobre la transcripción del DNA y acción sobre el eje hipotálamo
101 Según el tiempo de acción sobre la supresión del eje HHS, los glucocorticoides se
clasifican en 3 grupos: acción corta, acción intermedia y acción larga.
La potencia relativa de los glucocorticoides se estima de acuerdo a la vida media,
al tiempo de supresión del eje HHS, a la capacidad de estimular el depósito
hepático de glucógeno y la gluconeogénesis y al poder retenedor de sodio
(mineralocorticoide) y con base en estos parámetros se calcula la dosis
equivalente.
Todos los glucocorticoides pueden suprimir el eje HHS y su recuperación después
de la suspensión del esteroide, depende del paciente, pero especialmente de la
dosis recibida y la duración del tratamiento La prednisona o su equivalente en
dosis mayores de 15 mg/día por más de 1 semana produce supresión del eje
HHS. Dosis entre 7,5 y 15 mg/día necesitan alrededor de 1 mes para suprimirlo.
En general las dosis suprafisiológicas administradas por más de 2 semanas
producen supresión del eje HHS, razón por la cual los pacientes se deben
proteger en las situaciones de estrés como por ejemplo en cirugía, mediante
incremento de la dosis de glucocorticoides. Se recomiendan 100mg de
Hidrocortisona IV en dosis única para cirugía menor y 100mg IV cada 6 horas por
4 dosis para las intervenciones mayores.
La recuperación del eje, una vez suspendidos los glucocorticoides, se tarda
aproximadamente 12 meses y se revierte con la misma secuencia de la supresión,
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Mecanismos de acción
Los GC, son moléculas altamente lipofílicas que ejercen su acción por dos
mecanismos principales: 1º genómico, por el cual se unen con un receptor a nivel
citoplasmático, forman un complejo (GC-R) el cual induce cambio conformacional
en el receptor y se dirige al núcleo de la célula donde se une reversiblemente a
sitios específicos en la cromatina. Dependiendo del gen sobre el cual actúen,
producen transcripción positiva (trans-activación ) o negativa (trans-represión).
La transcripción positiva induce síntesis de RNA mensajero (mRNA) para la
codificación de enzimas responsables de la gluconeogénesis, osteoporosis,
habitus cushingoide y retardo en el crecimiento, efectos secundarios principales de
los GC. La transcripción negativa, es responsable de la inhibición de moléculas
proinflamatorias (citoquinas, interferón, TNF, etc.), y por tanto del efecto
inmunosupresor y antiinflamatorio.
2º. El mecanismo de acción no genómico, es complejo y tiene tres vías de acción:
1. Interacción físico química del GC con la membrana celular. 2. interacción del
GC con un receptor en la membrana celular y 3. Unión del GC con receptor en el
citosol, pero con mediación de efectos no genómicos. Por estas vías se produce
un control rápido de los procesos inflamatorios, con menos efectos secundarios y
constituyen una gran avenida de investigación para encontrar moléculas
específicas, sin efectos secundarios., como los estimuladores selectivos de los
receptores de GC (SEGRAS, por las siglas en ingles), o los nitro-esteroides,
moléculas en donde el óxido nítrico se une al GC y se produce una liberación
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Efectos antiinflamatorios e inmunosupresores
Los glucocorticoides disminuyen la permeabilidad capilar, protegen el endotelio,
disminuyen la expresión de moléculas de adhesión e inducen vasoconstricción.
También afectan el tráfico y distribución de neutrófilos. Disminuyen su
acumulación en el sitio de la inflamación. Se produce neutrofilia por liberación
desde la medula ósea, disminución del ingreso al sitio de la inflamación y de la
quimiotaxis. Inhiben generación de radicales libres de O2, y, reducen la actividad bactericida, la formación de granulomas y disminuyen la fagocitosis. Producen
linfopenia, por redistribución fuera del compartimiento vascular.
No se conoce exactamente el efecto sobre el brazo humoral de la respuesta
inmune. Los pacientes que reciben dosis altas diarias por períodos prolongados
desarrollan disminución de inmunoglobulinas séricas, especialmente IgG,
posiblemente por alteración en la síntesis por células de la medula ósea y por los
linfocitos B. El efecto inhibitorio sobre las células T ayudadoras, contribuye con la
disminución en la producción de inmunoglobulinas. No obstante, las respuestas
primaria y secundaria en la producción de anticuerpos son normales de donde se
deduce que la acción de los glucocorticoides sobre la respuesta inmune humoral
es baja y su significado clínico incierto.
Sobre el brazo celular de la respuesta inmune los glucocorticoides tienen un rango
de acción muy amplio. Negativizan la intradermorreacción a la tuberculina. Inhiben
la linfoblastotransformación inducida por mitógenos in vivo e in vitro, la
proliferación de células T en el cultivo mixto de linfocitos y la citotoxicidad
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Usos: Antes de utilizar glucocorticoides se deben responder las siguientes preguntas:
1. ¿Qué se quiere modificar o controlar con su aplicación?;
2. ¿Cuál es la dosis adecuada?;
3. ¿Cuál es el mejor régimen de administración?;
4. ¿Cuándo o en qué momento debe cambiarse el esquema de administración?;
5. ¿Cuándo usar megadosis o pulsos?; y,
6. ¿Cuándo aplicarlos localmente (infiltración)?
La respuesta a estos interrogantes será fundamental para elegir el preparado más
adecuado, la vía de administración, dosis requerida y esquema de aplicación. En
la elección del glucocorticoide, es indispensable conocer la estructura básica del
medicamento, la equivalencia con otros preparados, la vida media biológica, sus
mecanismos de acción, la potencia antiinflamatoria, los efectos secundarios y sus
costos.
Métodos de administración: Los corticoesteroides se pueden administrar por vía sistémica parenteral u oral o local, intraarticular, en bursas o vainas tendinosas. La
elección de un método particular, resulta especialmente del balance
riesgo-beneficio y éste de la adecuada resolución del cuestionario planteado para el uso
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Administración local: Los ésteres microcristalinos de glucocorticoides, administrados intra-articularmente, son muy útiles en el manejo de la monoartritis
inflamatoria aguda inmune o inducida por microcristales (Gota, Pseudogota,
Osteoartritis), en las formas subagudas reumatoides y en el compromiso
extra-articular de tejidos blandos o en los síndromes de atrapamiento de nervios
periféricos.
Mejoran la sinovitis, la función articular y producen alivio del dolor por períodos
variables pero usualmente largos. La duración de la acción terapéutica es
inversamente proporcional a la solubilidad del preparado. El hexa-acetónido de
triamcinolona, es relativamente insoluble y su efecto benéfico sobre la inflamación
puede prolongarse hasta 3 meses. Este preparado no está disponible en nuestro
medio. Usamos el acetónido, con muy buenos resultados.
La administración frecuente y repetida de esteroides intra-articulares, puede
producir una lesión similar a la neuroartropatía de Charcot, al interferir con el
mecanismo protector propioceptivo intraarticular. También pueden producir
condrolisis directa o necrosis avascular. No se ha precisado cuál es la dosis
adecuada ni la frecuencia de la aplicación. Se deben utilizar dosis entre 5 y 20 mg
de acetónido de triamcinolona, de acuerdo al tamaño articular, sin pasar de 3 o 4
infiltraciones por año en una misma articulación.
La infección articular, si se toman todas las precauciones de asepsia, y si el
diagnóstico es correcto, es de muy rara ocurrencia. Hasta en 10% de los
pacientes, se puede presentar sinovitis aguda por microcristales de
106 tendones o daño en los ligamentos, atrofia cutánea, atrofia grasa y calcificaciones
periarticulares
Además de los efectos locales, también tienen acciones sistémicas como
descompensación de diabetes mellitus, calor y enrojecimiento facial.
Administración oral de glucocorticoides: Esta es la ruta más frecuentemente empleada en el tratamiento de las enfermedades reumáticas. Dependiendo de la
enfermedad a tratar se emplean dosis variables, inicialmente en dosis divididas,
hasta lograr control de la manifestación inflamatoria y luego se coloca una dosis
única matinal y se inicia descenso de la dosis, hasta encontrar la mínima
necesaria para el control de la enfermedad y evitar efectos indeseables.
En el tratamiento de las enfermedades autoinmunes existen indicaciones
absolutas y relativas. La dosis, cuando la indicación es relativa, no debe ser mayor
de 10 mg de prednisona o su equivalente por día, preferiblemente en
administración única matinal, o en 2 dosis, dando 2/3 de la dosis en la mañana y
1/3 en la noche. Las indicaciones absolutas, ameritan empleo de dosis altas (1 a
2 mg/kg de peso día) por vía oral en dosis dividida.
Pulsos o megadosis de glucocorticoides: La metilprednisolona es el compuesto glucocorticoide más utilizado en la terapia de macrodosis intermitente. Se usa en
dosis de 500 a 1.000 mg en aplicación intravenosa, por 2 a 3 días consecutivos,
en infusión de mínimo 30 minutos de duración. Son muy efectivos y de acción
107 adhesión. Se recomiendan en situaciones que amenazan la vida o la integridad de
un órgano vital como en vasculitis necrosante sistémica con compromiso renal,
neurológico o pulmonar; en LES grave, con glomerulonefrits rápidamente
progresiva, citopenias graves (trombocitopenia o anemia hemolítica autoinmune).
Administración en días alternos: Con este método de administración, se busca minimizar los efectos secundarios, sin perder la eficacia. Se emplea una vez se ha
controlado el proceso inflamatorio con dosis diarias divididas, se ha bajado la
dosis y se ha dejado en una toma matinal. Entidades como artritis reumatoide,
polimialgia reumática y arteritis temporal, no responden a esta forma de
administración y se reactivan en el intento de la instalación. Esta forma de
administración no previene el desarrollo de osteoporosis.
Glucocorticoides de depósito: La aplicación intramuscular de estos preparados es de utilidad para controlar crisis agudas en pacientes quienes vienen recibiendo
esteroides vía oral. Sin embargo, se debe informar al enfermo la equivalencia del
medicamento en prednisona oral y advertir que no debe repetirse de manera
periódica, ya que aumentan significativamente los efectos secundarios. El efecto
antiinflamatorio es prolongado pero altamente variable, errático, impredecible e
individual, razones por las cuales no deben recomendarse con ninguna
periodicidad. El paciente debe conocer todas estas características con el fin de
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Efectos secundarios
El uso de GC siempre conlleva la aparición de efectos secundarios con diferentes
grados de gravedad, dependientes de dosis, forma de administración, preparación
farmacológica, tiempo de utilización (dosis acumulada), edad del paciente y
probablemente la respuesta individual, la cual depende de sensibilidad y
«resistencia», mediada, probablemente por receptores.
Los GC incrementan el riesgo de infecciones, aunque las dosis bajas tienen menor
riesgo. La asociación con el desarrollo de úlcera péptica es controvertida y el
riesgo es bajo a no ser que se suministren concomitantemente con AINE. Se
puede presentar pancreatitis pero no es frecuente y probablemente más
relacionada con la enfermedad. En la piel, inducen acné, estrías atróficas,
hirsutismo, aumento de la fragilidad capilar, equimosis y atrofia de piel .En los
adultos mayores este efecto es muy marcado.
Las cataratas subcapsulares posteriores se presentan en más de la mitad de los
pacientes que reciben GC por períodos prolongados. Pueden también inducir o
agravar el glaucoma. Sin embargo estos efectos están relacionados con
predisposición genética. Pueden inducir miopatía proximal, especialmente de la
cintura pélvica, de instalación gradual y en general sin elevación de enzimas
musculares, sobre todo con dosis altas por períodos largos.
Inducen obesidad centrípeta, cara de luna llena y joroba de búfalo, típicos del
síndrome de Cushing, dependiendo de las dosis administradas y del tiempo de
tratamiento. También producen aumento de catabolismo proteico, retardo del
109 glucosa e inducen o descompensan la diabetes mellitus. Los pacientes en
tratamiento con glucocorticoides, tienen un riesgo alto para desarrollar necrosis
ósea avascular, especialmente de caderas, rodillas u hombros. Los pulsos IV
pueden incrementar el riesgo.
Dependiendo de la dosis y de factores individuales los esteroides pueden producir
una amplia gama de alteraciones siquiátricas como depresión, euforia, insomnio y
sicosis. La mayoría de estos cambios se presentan en los primeros días de
iniciado el tratamiento aunque se pueden presentar después de varias semanas.
Ocasionalmente, pueden inducir hipertensión endocraneana «benigna» o
seudotumor cerebral. Su uso prolongado ha demostrado atrofia cerebral cortical y
alteraciones cognitivas.
La osteoporosis y las fracturas relacionadas con esta entidad son los efectos
secundarios más severos de los glucocorticoides. El riesgo de fracturas,
particularmente vertebrales y de cadera, está claramente incrementado. Esta es la
razón para recomendar acciones preventivas cada vez que se utilicen. La pérdida
de masa ósea se presenta en los primeros 6 a 8 meses del tratamiento y el hueso
trabecular se afecta más que el hueso cortical. Dosis mayores de 7,5 mg/día de
prednisona por períodos prolongados aumentan el riesgo de fractura por
disminución de la masa ósea, administrados incluso en días alternos. Se presenta
por efecto óseo directo, a través de dos fases, una rápida con pérdida de masa
ósea por aumento de resorción y una fase lenta por disminución de la
formación, porque impiden la proliferación de osteoblastos, la síntesis de colágeno tipo I y de proteínas no colágenas, e indirectamente, disminuyen la
110 absorción intestinal de calcio y aumentan la excreción a nivel renal y esto conlleva
a hiperparatiroidismo secundario. Reducen la secreción de esteroides sexuales,
por inhibición gonadal directa y la liberación de hormonas estimuladoras de origen
hipofisiario, especialmente la hormona luteinizante, con disminución de hormonas
anabólicas. La miopatía conlleva atrofia muscular y contribuye a la formación de
osteoporosis por desuso.
El paciente que está recibiendo o va a requerir corticoesteroides por tiempo
prolongado debe hacerse un estudio de densitometría ósea, realizado
especialmente mediante absorciometría de doble energía de rayos X (DEXA).De
acuerdo al resultado, el enfermo ingresará a un programa de prevención o de
tratamiento. Se deben identificar y corregir factores concomitantes que contribuyen
al desarrollo de la osteoporosis y que son modificables, como el consumo de
alcohol y cigarrillo, dieta baja en calcio y vitamina D, uso de otros medicamentos
que induzcan osteoporosis. Los diuréticos tiazídicos y la dieta baja en sodio, son
útiles para disminuir la hipercalciuria inducida por los GC.
Artritis Reumatoide: Existe mucha controversia en el empleo de los GC en la AR, particularmente por la aparición de los efectos secundarios. Por su potencial
antiinflamatorio e inmunosupresor, los GC son muy importantes en el manejo de la
AR, en las formas tempranas agudas. Existen estudios en pro y en contra de su
utilidad en esta enfermedad. La forma de administración y las dosis, no son
recomendadas de manera uniforme, aunque siempre se recomiendan dosis bajas,
111 acción lenta, alcanzan su cometido, con la esperanza de poder suspender o
disminuir al mínimo el esteroide, ya que éste, una vez iniciado, es prácticamente
imposible suspenderlo a menos que esté funcionando una «droga modificadora»
(DMARD) en un programa de terapia combinada. Varios estudios demuestran
efecto modificador del curso de la enfermedad reumatoide temprana. En la AR del
adulto mayor, factor reumatoide negativo, son de gran utilidad las dosis bajas,
menores de 7.5 mg/día; responde casi exclusivamente a estas dosis y
posiblemente en este grupo sean mejor tolerados que los AINE.
Varios estudios han demostrado el beneficio obtenido con dosis altas iniciales en
un esquema de aplicación descendente, hasta la suspensión y con mantenimiento
del tratamiento por medio de medicamentos de acción lenta como la sulfasalazina.
Los resultados han mostrado control de la inflamación aguda y del daño articular a
largo plazo, incluso a 20 años.
Las manifestaciones extra-articulares como el síndrome de hiperviscosidad, la
vasculitis necrosante, el compromiso ocular con escleritis nodular o difusa, la
neumopatía intersticial y la bronquiolitis obliterante con neumonìa organizada
(BOOP), son indicaciones absolutas para el empleo de dosis altas (1 mg/ kg/día) o
incluso megadosis (“bolos”) IV.
Lupus Eritematoso Sistémico (LES): El diagnóstico de LES “per se” no es sinónimo de tratamiento con GC. No están indicados en el manejo aislado de
alopecia universal, aunque la infiltración en las formas localizadas (alopecia
112 fenómeno de Raynaud, las artralgias, la pleuritis o la fiebre de bajo grado, las
cuales se pueden manejar con AINE. Tienen indicaciones relativas, con dosis
intermedias, de 7.5 a 30 mg/día (0,5 mg/kg de peso en los niños) la fiebre
moderada o alta, la poliartritis, la serositis, incluyendo pericarditis, pleuritis intensa
o peritonitis, y las manifestaciones inflamatorias cutáneas agudas, subagudas o
ambas. Las lesiones de lupus cutáneo crónico (lupus discoide), se pueden
beneficiar de la infiltración local. Tienen indicaciones absolutas, con indicación de
dosis altas (1 mg/ kg de peso) o de pulsos (macrodosis) IV, las manifestaciones
graves que ponen en peligro la vida del paciente o la integridad de un órgano vital,
como la glomerulonefritis rápidamente progresiva, la neuropatía periférica, la
vasculitis necrosante, el compromiso pulmonar con neumonitis intersticial o
hemorragia alveolar, el compromiso grave del sistema nervioso central y las
manifestaciones hematológicas particularmente trombocitopenia grave o anemia
hemolítica autoinmune. Cuando se emplean estas dosis altas, deben mantenerse
por período no inferior a 4 o 6 semanas e iniciar descenso gradual, usualmente 2,5
mg por semana hasta encontrar la dosis mínima necesaria para el control de la
enfermedad y para evitar las recaídas. Se deben emplear medicamentos
ahorradores de los esteroides, como los inmunosupresores y los antimaláricos. Se
debe evitar el uso de los esteroides por períodos prolongados, sin indicación
precisa, puesto que son responsables de daño, no relacionado con la enfermedad
primaria. El empleo de inmunosupresores, de medicamentos biológicos,
especialmente anti linfocitos B o del micofenolato mofetil, es de gran utilidad para
el control de las complicaciones lúpicas y para disminuir las dosis y el tiempo de