Epidemiología y Patogenia
En 1986 se identificó en leucocitos de sangre periférica el HHV-6. Existen dos tipos, A y B, este último asociado al exantema súbito, por lo que se clasificó en un nuevo género, Roseolovirus. Es un virus ampliamente distribuido en la población mundial y se adquiere a temprana edad, por el contacto con saliva infectada. Es linfotrópico (infecta LTCD4), pero se ha detectado en múltiples tejidos y secreciones del organismo, incluyendo la sangre. Puede haber transmisión intrauterina.
La seroprevalencia en adultos es alta, encontrándose los mayores títulos en pacientes con infecciones por EBV o CMV y en pacientes con el síndrome de fatiga crónica (probablemente por reactivación viral). La mayoría de los recién
nacidos son seropositivos al nacer, pero estos anticuerpos transmitidos por vía transplacentaria desaparecen a los 6 meses de vida. Posteriormente se infectan con el virus, de tal forma que a los 2 años, prácticamente todos tienen anticuerpos específicos para el HHV- 6.
Clínica
Generalmente la infección es asintomática. En los niños es la causa del exantema súbito, un cuadro de fiebre alta, pudiendo llegar a 40ºC, de 3-5 días de duración, y en quienes, el descenso de la fiebre se acompaña de la aparición súbita de un exantema en el 30% de los casos. Este exantema macular o maculopapular, se inicia en el tronco para después diseminarse a las extremidades y a la cara. Puede acompañarse de adenopatías cervicales, de esplenomegalia y de compromiso del SNC ocasionando convulsiones. La recuperación es completa, aunque hay casos de hepatitis fulminante. También se ha detectado en LCR de niños con meningoencefalitis aséptica. En adultos se ha asociado al síndrome de fatiga crónica y mononucleosis infecciosa y en inmunosuprimidos puede comprometer gravemente distintos órganos, entre ellos la médula ósea, causando fiebre, leucopenia, exantema, encefalitis y neumonitis. Puede potenciar los efectos del CMV en trasplantados de órganos sólidos y aumentar la replicación del VIH.
Los niños que adquieren la infección durante la gestación pueden presentar secuelas neurológicas.
Diagnóstico
En general, sólo se requiere en inmunocomprometidos. El aislamiento viral es la técnica de referencia, y se realiza cocultivando células mononucleares de sangre periférica con linfocitos de cordón umbilical. También es posible detectar anticuerpos específicos como IgG mediante IFI o ELISA y amplificar el DNA viral por PCR.
Tratamiento y profilaxis.
El tratamiento sería necesario en la población de inmunocomprometidos y, aunque el ganciclovir y el foscarnet han mostrado actividad contra el HHV- 6 in vitro, no se ha demostrado su eficacia clínica. No se dispone de vacuna.
VIRUS HERPES HUMANO 7
En 1990, se aisló el HHV- 7 de linfocitos T CD4 activos en sangre periférica y hasta ahora se han identificado 5 cepas. Al igual que HHV-6, se encontraría ampliamente diseminado en la población general, elevándose la seroprevalencia de la población (60-80%) cerca de los 2 años de edad. Se ha relacionado con numerosas patologías como el exantema súbito, la mononucleosis infecciosa y el síndrome de fatiga crónica, pero su papel no está claro.
Siendo su principal sitio de replicación la glándula salival, generalmente se transmite por la saliva. Existe interferencia reciproca con el HIV ya que ambos virus utilizan el receptor CD4 para infectar LT. Recientemente se ha comprobado que puede infectar monocitos-macrófagos CD68. Se ha detectado en individuos sanos en altos niveles en pulmón, piel y glándula mamaria, y en baja cantidad en hígado, riñón y amígdalas. Esto indicaría que además de establecer latencia en células mononucleares de sangre periférica, el virus permanecería en forma persistente en tejidos.
Al igual que HHV-6, el HHV-7 es un patógeno emergente en población de inmunocomprometidos, principalmente en pacientes transplantados y con SIDA. Diagnóstico
Las principales herramientas diagnósticas son la detección del DNA viral mediante PCR y la detección de Ac específicos utilizando células infectadas. Estos presentan reacción cruzada con antígenos del HHV-6, por lo que se están desarrollando reactivos serológicos más específicos. Se puede aislar el virus de saliva y linfocitos de sangre periférica.
Tratamiento y profilaxis.
No existen tratamientos ni vacuna de eficacia comprobada para este virus.
VIRUS HERPES HUMANO 8
Epidemiología y Patogenia
El virus herpes humano 8 (HHV-8) fue denominado inicialmente como virus herpes asociado a sarcoma de Kaposi (KSHV), debido a que, en 1994, se detectó originalmente en pacientes con SIDA que presentaban esta patología. Posteriormente, se ha detectado en todos los subtipos clínico-epidemiológicos de la enfermedad - sarcoma de Kaposi clásico y endémico, lesiones neoplásicas epiteliales de pacientes trasplantados - y se han obtenido evidencias de su rol causal. También se ha asociado a carcinomas de células escamosas y basales en pacientes transplantados con tratamiento inmunosupresor, pero no está confirmada su participación.
Este virus infecta a células endoteliales, linfocitos T y, principalmente, linfocitos B. En las lesiones del Sarcoma de Kaposi se observa proliferación de células
endoteliales, angiogénesis que estaría inducida por citoquinas y factores de crecimiento. Este virus, el único agente humano del género Rhadinovirus, contiene secuencias genómicas que codifican para: compuestos semejantes a las interleuquinas (IL 6 viral), análogos de receptores de interleuquinas, quimioquinas, enzimas antagonistas del complemento y un homólogo de la proteína inhibidora de la apoptosis bcl-2. Otros factores participarían en el desarrollo de este sarcoma como la coinfección por el HIV, el cual in vitro estimula la replicación del HHV- 8.
Al parecer este virus no se encuentra ampliamente diseminado en la población general, habiéndose detectado anticuerpos específicos en el 9,5% de donantes de sangre, en el 34% de pacientes con SIDA y sin sarcoma de Kaposi y en el 85% de pacientes con ambas patologías. Hay evidencias de su transmisión sexual (detección en paciente homosexual no SIDA), pero sólo se ha detectado virus en la saliva.
Clínica
El sarcoma de Kaposi es una neoplasia vascular maligna. Se caracteriza por la aparición de lesiones nodulares violáceas, de rápida evolución, principalmente en piernas y cara. En las formas agresivas, se desarrolla una enfermedad generalizada que afecta a mucosas, ganglios, glándulas salivales, entre otros. Diagnóstico
Se realiza por detección de anticuerpos por ELISA o IF en cultivos celulares infectados y por Western blot. El aumento de los títulos de anticuerpos se asocia a progresión de la enfermedad. La PCR a partir de tejidos es una alternativa.
Tratamiento y profilaxis.
No se dispone de antivirales ni de vacuna. El mejor tratamiento del sarcoma de Kaposi es la reconstitución del sistema inmune del paciente, como se ha observado con el uso de la terapia antiretroviral HAART en seropositivos para HIV.
Tabla 1. CLASIFICACIÓN DE LOS HERPESVIRUS HUMANOS
NOMBRE DESIGNADO NOMBRE COMÚN Virus herpes humano 1
Virus herpes humano 2
Herpes simplex 1 Herpes simplex 2 Varicella- zoster
(HSV-1) (HSV- 2)
Virus herpes humano 3 Virus herpes humano 4 Virus herpes humano 5 Virus herpes humano 6 Virus herpes humano 7 Virus herpes humano 8
Epstein- Barr Citomegalovirus (VZV) (EBV) (CMV) (HHV-6) (HHV-7) (HHV-8) Tabla 2.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA INFECCIÓN POR HERPESVIRUS
Familia Herpesviridae Manifestaciones clínicas.
Virus herpes simplex 1 Gingivoestomatitis aguda
Herpes labial
Blefaritis
Eczema herpético
Panadizo herpético
Herpes en zona del pañal
Encefalitis herpética
Virus herpes simplex 2 Herpes genital
Herpes neonatal
Encefalitis herpética
Virus varicella-zoster Varicela
Herpes zoster
Varicela neonatal
Síndrome varicela congénita
Citomegalovirus Citomegalovirus congénito
Síndrome mononucleósico
Virus Epstein-Barr Mononucleosis infecciosa
(exantema en el 10%)
Virus herpes humano 6 B Exantema súbito
Virus herpes humano 8 Sarcoma de Kaposi
TABLA 3. REACTIVIDAD DE ANTICUERPOS ANTI VIRUS EPSTEIN-BARR.
SEROLOGÍA INFECCIÓN PRIMARIA
REACTIVACIÓN INFECCIÓN CRÓNICA Anti-VCA IgM Anti-VCA IgG Anti-EBNA + ++ - + ++ -+ - + + Bibliografía
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CUESTIONARIO
1. Mencione los miembros de la familia Herpesviridae.
2. ¿Qué característica biológica comparten los miembros de esta familia?
3. ¿Cuáles son los mecanismos que utilizan para evadir el sistema inmune del individuo?
5. ¿Cuál es la función que cumple el sistema inmune (humoral y celular) frente a la persistencia y reactivación viral?
6. ¿Cuáles son las poblaciones de alto riesgo, susceptibles de manifestar una infección por los herpesvirus?
7. ¿Qué mecanismo patogénico da cuenta de las reactivaciones virales herpéticas en un individuo?
8. La inmunidad materna frente a los herpesvirus, ¿evita la infección congénita? ¿por qué?
9. ¿Qué muestras se deben tomar para realizar el diagnóstico de una infección congénita por un herpesvirus?
10. ¿Las primoinfecciones por el virus herpes simplex siempre son asintomáticas? ¿Cuáles son las posibles manifestaciones clínicas?
11. ¿Cómo se diagnostican los herpesvivrus?
12. ¿Qué tratamientos existen para las infecciones por los herpesvirus? 13. ¿Qué población se pretende proteger al utilizar la vacuna contra el VVZ? FIGURA 1.
HERPESVIRUS
DNA: DNA: lineal lineal doble hebra doble hebra Tegumento Tegumento (pp65 (pp65 pp150) Manto pp150) Manto ( ( gBgB,,gHgH,),) Nucleocápsula Nucleocápsula icosaédrica icosaédrica:: 162 162 capsómeroscapsómeros Diámetro: 100-110 nm Espículas : pequeñas son glicoproteínasVirología Médica VIRUS Y CANCER
Ciertas infecciones virales se han asociado con algunos tipos de cánceres en el
ser humano. Algunos de estos cánceres son relativamente comunes, estableciéndose que prácticamente un 20% del total de los cánceres humanos, a nivel mundial, tiene una etiología viral. Por ejemplo, el desarrollo del cáncer cérvico uterino se relaciona con infecciones por ciertos tipos genéticos de los virus papiloma humanos (HPV), presentándose en todo el mundo, pero con diferentes frecuencias en los diversos países.
La distribución geográfica particular de algunos cánceres se puede explicar en base a las infecciones endémicas de algunos de estos agentes virales, como ocurre con las infecciones por el virus de la hepatitis B (HBV) y el desarrollo de hepatomas. Los dos tipos de cánceres asociados a infecciones por virus Epstein Barr (EBV), el linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, también se presentan en regiones de alta incidencia de infección por este agente, como son el África Central y China, respectivamente. Sin embargo, se sabe que las infecciones por HBV y EBV son ubicuas y frecuentes, por lo que se asume que otros factores, presentes preferencialmente en el área geográfica de alta incidencia para el tipo de cáncer asociado, contribuyen en la oncogénesis. También existe una estrecha relación entre infecciones por los retrovirus de leucemias de células T (HTLV) y el desarrollo de este tipo de leucemias en algunas islas de Japón y el Caribe.
Estas asociaciones de infecciones virales con ciertos tipos de cánceres derivan de diversos estudios en los que se ha podido demostrar las siguientes relaciones: 1.- Las infecciones por estos virus preceden a las neoplasias.
2.- A mayor prevalencia de la infección viral, mayor incidencia de cáncer.
3.- La epidemiología de estas infecciones virales es similar a la epidemiología del tipo de cáncer relacionado.
4.- Los estudios seroepidemiológicos muestran que los pacientes con estos tipos de cánceres suelen tener niveles de anticuerpos mayores que las personas de grupos controles.
5.- En las células de los tejidos tumorales suele detectarse DNA y/o proteínas o antígenos propios del virus.
6.- Estos virus, o algunos de sus genes, son capaces de transformar células normales en tumorales o de inducir el desarrollo de tumores en animales.
Mecanismos moleculares y celulares de las transformaciones virales
Los virus pueden inducir cáncer por dos tipos de mecanismos, directos e indirectos. El mecanismo directo básico es la integración total o parcial de un genoma viral en el ADN de una célula, que actuaría como verdaderos “oncogen” en alguna etapa del proceso oncogénico. El indirecto propone la participación viral en la promoción o estabilización del crecimiento celular en una población previamente transformada o alterada genéticamente.
Oncogenes virales. Algunos virus poseen un gen especial – oncogen o gen onc – que es capaz de conferir carácter de malignidad a las células que infecta. Se les han denominado según el tumor que inducen ( Ej. src por sarcoma), y seguramente quedan muchos por descubrir. El sarcoma de Rous ilustra el mecanismo que opera en los retrovirus. El virus con genoma ARN se adsorbe a la célula, penetra y el ARN de simple hebra es transcripto a ADN de doble hebra por una ADN polimerasa ARN dependiente, la transcriptasa reversa. Se forma un ADN viral que se integra al ADN celular como “provirus”. Este provirus tiene tres destinos posibles: a) quedar latente en el genoma, persistiendo sin manifestarse b) ser transcrito a ARNm por la polimerasa celular y seguir el ciclo replicativo con producción de progenie viral y c) activarse el oncogen y transcribirse a un ARNm que producirá una proteína que promueva la
transformación celular, que a su vez por expansión clonal origine un tumor.
Oncogenes celulares. Se ha descubierto que muchas células de aves, peces y mamíferos son portadoras de genes que equivalen al oncogen src, pues generan una proteína-quinasa
semejante. Al parecer muchos otros oncogenes tienen su contraparte génica en las células del hospedero (proto-oncogen , c-onc) que se habrían adquirido durante la evolución. Diferentes estímulos podrían activar estos c-onc, como inserciones de genes virales, radiaciones, mutaciones, etc. y resultar en transformación celular
Mecanismos indirectos. Se han descrito otras alteraciones que contribuyen a la asociación entre virus y cáncer, como la regeneración celular secundaria a la cirrosis, observadas en infecciones por virus hepatitis B y C. Como el sistema inmune se encarga de vigilar la aparición de células anormales, cualquier infección que afecte los órganos del sistema inmune puede favorecer la emergencia de tumores. El mejor ejemplo es el VIH, que se discute en el capítulo correspondiente. Otros mecanismos indirectos están representados por infecciones ccncomitantes, factores dietético, hormonales, etc. En la Tabla1 se muestra la asociación entre virus, cáncer humano y cofactores posiblemente involucrados
A pesar de compartir idéntico patrimonio genético, las células de los diversos tejidos de un mismo individuo muestran importantes diferencias tanto morfológicas como fisiológicas. Esto se debe al hecho de que dependiendo de las funciones que debe cumplir un determinado tejido, el patrón de expresión de los genes es distinto en un órgano u otro. En este contexto podemos situar también lo que se refiere a la capacidad de división celular: algunas células están programadas para estar continuamente en mitosis (por ejemplo las células de la base de la epidermis en la piel) y otras están absolutamente “detenidas” en el ciclo celular (quiescentes, por ejemplo, las fibras musculares). Por otro lado, la fisiología de algunos tejidos implica también la eliminación de algunas células, proceso conocido como muerte celular programada o apoptosis. Así, es fácil comprender que en cada célula existen: 1) genes que codifican proteínas pro-mitóticas; 2) genes que codifican proteínas “supresoras” de la mitosis; y 3) genes que conducen a la muerte celular. En las células de división continua la “balanza de la expresión” está más inclinada por los primeros y en las células que no dividen se imponen los segundos. Debido a una cuestión histórica, por la manera en que fueron identificados, los genes supresores de la mitosis son conocidos como supresores de tumor.
El fenómeno que conocemos como cáncer se refiere precisamente a un desequilibrio en la balanza fisiológica entre las funciones pro-mitóticas y las supresoras de mitosis. Desde un punto de vista molecular, existe un consenso que la pérdida del control de la división celular (proceso conocido como transformación) es un fenómeno de origen multifactorial, donde varios eventos moleculares dirigen a la célula a la división continua
descontrolada. Si bien la fisiología celular ha permitido que dichos fenómenos sean estadísticamente raros, cuando ocurre se hace evidente porque todas las células “hijas” de una célula transformada también comparten el fenotipo de transformación, por lo que la formación de un tejido tumoral es sólo cosa de tiempo.
Diversos factores pueden promover la transformación celular. Evidentemente, el más simple es la modificación (mutación, eliminación o desregulación) de un gen regulador de la balanza mitótica (por ejemplo, mutación de un gen supresor de la mitosis) . Debido al potencial desregulador de la mitosis que tienen dichos genes celulares (cuando sufren alguna modificación), se los ha denominado como proto-oncogenes. Así, todos los agentes mutágenos (radiación UV, algunos agentes químicos, etc…) tienen un potencial
cancerígeno per se, pues pueden alterar proto-oncogenes, disparando su potencial oncogénico. Además, como la replicación del DNA es un proceso muy fiel pero no
perfecto, se puede estimar que las células que están continuamente replicando su DNA son más susceptibles a sufrir una transformación (por mutaciones accidentales de proto-
oncogenes) que las células quiescentes.
La capacidad transformante de algunos virus ha sido estudiada precisamente en el contexto de como alteran la homeostasis celular, particularmente afectando el equilibrio mitótico de la célula hospedera. Algunos de los mecanismos transformantes de los virus se pueden clasificar de la siguiente manera:
Mutación de los genes del hospedero. Algunos virus, como parte de su ciclo de
replicación, realizan un proceso de integración de su genoma, es decir, el genoma viral en la forma de ADN de doble hebra (dsDNA) es insertado en algún lugar del ADN de un