COMPUTER FORENSIC ANALYSIS — COMPUTER CRIMES AT THE COMPUTER
U NIX AND O THER N ON DOS C OMPUTERS
Un biomarcador se considera que se encuentra en investigación cuando no hay información suficiente que permita su inclusión en una de las categorías existentes. Esto puede representarse por un genotipo, un ensayo de una molécula o un fragmento liberado, por ejemplo, dentro del líquido sinovial o en la circulación, en donde su relación aún no se ha establecido. El propósito de crear esta clasificación es facilitar y encontrar la codificación de potenciales biomarcadores y, por ende, generar aún más el desarrollo de la investigación encaminada a tratar de establecer posteriormente un papel para ellos en una o varias de las categorías mencionadas (87). Ha ido apareciendo un número cada vez mayor de candidatos
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potenciales. Sin embargo, la contribución estadística individual parece ser pequeña en el contexto general. De esta manera, es necesario considerar la posibilidad de la combinación de múltiples biomarcadores.
En estudios previos, nuestro grupo evaluó un perfil de seis citocinas proinflamatorias en el líquido sinovial de 18 pacientes con EAS, comparados con 12 de artritis reumatoidea y 9 de osteoartritis, y se encontró que la IL-1beta permite diferenciar entre EAS y osteoartritis, y la IL-8 distingue entre EAS y artritis reumatoidea. Sin embargo, el área bajo la curva fue sólo cercana a 0,75, lo que no permite usar estos marcadores de forma individual, pero el análisis de combinaciones múltiples demostró ser más efectivo para diferenciar estas enfermedades (p=0,009; lambda de Wilks de 0,577) (111).
Finalmente, dentro de esta categoría de biomarcadores en investigación vale la pena mencionar a los marcadores de reabsorción y neoformación ósea, teniendo en cuenta que las EAS corresponden a un grupo de enfermedades inflamatorias crónicas caracterizadas por nueva formación ósea que progresivamente conduce a anquilosis y discapacidad funcional. Las alteraciones radiológicas observadas revelan cambios erosivos y crecimiento exagerado de estructuras óseas conocidas como sindesmofitos. Se debe considerar a la entesis como un órgano primario de la enfermedad, en donde tienen lugar varios procesos: inflamación, destrucción y neoformación ósea (112). (Figura 2.3)
El exceso del proceso inflamatorio resulta en osteogénesis y su impacto neto depende de la localización, el fenotipo celular, las citocinas y los factores presentes en el microambiente local. Varias moléculas que actúan como moduladores inmunológicos o como reguladores de la homeostasis del hueso, han sido implicadas en la mediación del desequilibrio entre la resorción y la formación que, finalmente, resulta en la degeneración articular. Por lo tanto, el proceso de neoformación tisular puede considerarse como blanco terapéutico adicional (112).
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En el desarrollo embrionario coexisten dos procesos formadores de hueso. En la formación de hueso endocondral, las células mesenquimatosas se diferencian en condrocitos antes de la formación de la matriz ósea. En la formación de hueso membranoso, las células mesenquimatosas se diferencian directamente en osteoblastos, los cuales participan en la formación de matriz ósea y su componente mineral. Actualmente, se considera que el proceso de formación de hueso endocondral se encuentra estrechamente relacionado con la entesopatía. Dicho proceso es controlado por dos vías de señalización moleculares con algunos puntos en común y regulación endógena negativa propia (113,114).
En estadios tempranos, la familia de proteínas morfogénicas de hueso juega un papel regulador. A través de la cascada de señalización- SMAD (mothers against decapentaplegic homolog), actúan en diferentes estadios de la diferenciación de los condrocitos. Esta vía es controlada negativamente por inhibidores endógenos tales como Noggin, secretado por los condrocitos, y la esclerostina (proteína específica de osteocitos) (113,114).
Las proteínas morfogénicas de hueso, secretadas por los macrófagos y estrechamente relacionadas con los factores de crecimiento y diferenciación, podrían jugar un papel importante en el proceso de remodelación articular, particularmente en la formación de entesofitos. Sin embargo, los mecanismos reguladores y su relación con otros factores desencadenantes no están totalmente dilucidados. La proteína morfogénica de hueso 2 (Bone Morphogenetic Protein 2, BMP-2) se encuentra asociada con eventos tempranos, mientras que la 7 (BMP-7) y la 6 (BMP-6) fueron encontradas principalmente en condrocitos prehipertróficos e hipertróficos, respectivamente (115).
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complejo de receptores en las células mesenquimatosas. Esta vía de señalización
Wnt es reconocida como el regulador maestro del proceso de remodelación ósea y se ha implicado como regulador de la diferenciación y función de osteoclastos y de osteoblastos (116). La BMP-2 estimula la expresión de Wnt-1 y Wnt-3 en células madre mesenquimatosas y en líneas celulares preosteoblásticas, induciendo diferenciación celular, expresión de fosfatasa alcalina y mineralización subsecuente de la matriz (117). Lories et al. encontraron mayor activación de las proteínas morfogénicas de hueso en la entesis del tendón de Aquiles en la EA (90,95,113,118).
Los hallazgos sugieren que la inhibición de la vía Wnt puede ser un mecanismo por el cual la formación ósea está comprometida en los sitios de erosión en la artritis reumatoidea (118). Se han identificado varios supresores endógenos: la proteína Dickkopf-1 y los miembros de la familia sFRP (secreted frizzled-related protein), los cuales se han implicado como inhibidores de la neoformación ósea en la artritis reumatoidea (86).
Se ha encontrado elevación de los niveles séricos de proteína Dickkopf-1 (DKK-1) en pacientes con artritis reumatoidea, en comparación con los sujetos normales y en modelos de ratón. De igual forma, los fibroblastos sinoviales en modelos de artritis inflamatoria aumentan la expresión de dicha proteína en repuesta a la estimulación del TNF-alfa, lo cual podría explicar la escasa reparación de hueso en sitios de inflamación en la artritis reumatoidea (112). Se ha reportado que las concentraciones óseas de esta proteína en la EA es más baja que en la artritis reumatoidea y en individuos sanos (120), lo cual sugiere que su disminución podría ser un factor central en la formación de sindesmofitos en la espondilitis anquilosante.
El papel de la vía de señalización Wnt (Wingless) como reguladora del desequilibrio entre la formación y la resorción ósea en las EAS, constituye un
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nuevo campo de investigación de gran interés, dado que la formación ósea ocurre en la entesis y es posible que la activación de la vía Wnt contribuya particularmente en la anquilosis articular (112). (figura 2.3)
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