Determination of nanoparticles in biological matrices
2. Tools for the analysis of nanoparticles in biological samples.
Myriam Gutiérrez de Salazar M.D. Médica Magíster en Toxicología Coordinadora Centro de Información y Asesoría Toxicológica CIATOX Convenio Consejo Colombiano de Seguridad – Ministerio de la Protección Social – Universidad Nacional de Colombia
Docente Universidad Nacional de Colombia
Generalidades:
L
os Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS) fueron desplazando pro- gresivamente a los antidepresivos tricíclicos y actualmente se consideran como la línea de primera elección para el manejo de la depresión leve o moderada en pacientes ambulatorios, ya que muestran igual eficacia que los antidepresi- vos tricíclicos con un perfil de efectos adversos más favorable y una mayor seguridad en situa- ciones de intoxicación (menos efectos neuroló- gicos y cardiovasculares). Su perfil de seguridad en la edad pediátrica no está bien definido, pero hay series pequeñas de intoxicaciones por estos fármacos con evolución favorable. Sin embargo, hay casos descritos de efectos tóxicos graves y de muerte en adultos.Los fármacos constituyentes del grupo de los ISRS son Fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalo- pram, fluvoxamina, paroxetina, trazodone, nefa- sodone, venlafaxina.
Sus implicaciones son trastornos depresivo, obsesi- vo compulsivo, de pánico, de la conducta alimen-
ticia (bulimia, anorexia), de estrés postraumático, síndrome disfórico premenstrual, eyaculación pre- coz, alcoholismo, neuropatía diabética y obesidad. Los fármacos que constituyen el grupo de ISRS son estructuralmente muy diversos y con farmacociné- tica muy variada. El proceso de biotransformación es el principal responsable de las diferencias ciné- ticas existentes entre los distintos ISRS. Estas dife- rencias afectan principalmente la vida media de eliminación, la formación de metabolitos activos y la existencia cinética de eliminación no lineal. Los ISRS se absorben más lentamente que la mayoría de los otros antidepresivos, presentan una redu- cida hidrosolubilidad, con alta unión a proteínas plasmáticas (mayor del 90%), principalmente, la fluoxetina, la paroxetina y la sertralina, mientras que la fijación del citalopram y la fluvoxamina es notoriamente inferior.
Tiene un volumen de distribución muy elevado (12-88 L/kg) por lo que las concentraciones plas- máticas resultan reducidas. Para ser eliminados precisan de un proceso metabólico hepático a través del sistema microsomial, excepto la paroxe- tina (con metabolismo renal del 65%). Los ISRS
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tienen numerosos metabolitos que incrementan la duración de los efectos terapéuticos, lo que favorece la presentación de reacciones adversas medicamentosas y mayor riesgo de interacciones farmacológicas. La sobredosis es por extensión directa del efecto farmacológico. En dosis tera- péuticas son capaces de inhibir específicamente
la recaptación de serotonina, pero en sobredosis tiene un efecto amplio y pierden la cierta selecti- vidad, teniendo una baja interacción con los re- ceptores colinérgicos, los receptores GABA y los canales de sodio y una interacción muy baja en la recaptación adrenérgica sin obtener un efecto clínico significativo.
Tabla No. 36. Inhibidores de la recaptación de serotonina
Principio
Activo Dosis Usual Vida media Vía Observaciones
CITALOPRAM
20 mg c/24 h.
Dosis Máx.= 60 mg/día, 40 mg/día (ancianos)
33 h oral
Ancianos: semivida de eliminación es incrementada hasta en 4 días. Puede administrarse en una única toma diaria.
ESCITALPRAM
5-10 mg c/24h.
Dosis Máx.= 20 mg/día.
30h oral
Ancianos: considerar la reducción a la mitad de la dosis de inicio y máxima. Se administrará en dosis única diaria
FLUOXETINA 20 mg c/24h. Dosis Máx.= 80 mg/día, 60 mg/dia (ancianos) 4-6 días (fluoxetina) 4-16 días (metabolito) oral
La administración en dosis única se rea- lizará preferentemente por la mañana Administrar con alimentos en caso de molestias gastrointestinales
FLUVOXAMINA Inicial:50 mg c/24h Do-
sis Máx. = 300 mg/día 19-22h oral
Por ser comprimidos con cubierta enté- rica, no masticar. En ancianos hay una disminución del aclaramiento del 50%. Si la dosis diaria supera los 100 mg día, fraccionar en 2 a 3 tomas diarias. Admi- nistrar preferentemente por la noche
PAROXETINA 20mg c/24h Dosis Máx. = 40 mg/día 20 mg/día (ancianos) . 21h oral No masticar.
Administrar preferentemente por la ma- ñana.
SERTRALINA
50 mg c/24h
Dosis Máx. = 200 mg/día
26h oral
Disolver en agua y administrar inmedia- tamente. Fraccionar la dosis si supera los 50mg/día
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INHIBIDORES SELECTIVOSDELA RECAPTACIÓNDE SEROTONINA
Mecanismo de acción:
Los ISRS incrementan la actividad serotoninérgica, principalmente en los receptores 5HT2A, reducien- do la liberación de dopamina, lo que genera un efecto antidepresivo; sin embargo, su mecanismo de acción no es del todo conocido.
Tienen un rango terapéutico amplio: si se excede 10 veces la dosis terapéutica tolerada, no alcanza niveles de toxicidad graves.
Manifestaciones clínicas:
Pueden cursar sin clínica o presentar: 1. Síntomas digestivos
Náuseas y emesis secundarios al íleo o la baja motilidad intestinal.
2. Síntomas neurológicos
Agitación, temblores, ataxia, convulsiones y alteración del estado de conciencia (sedación y coma). La sobredosis de sertralina produce somnolencia, náuseas, emesis, taquicardia sinusal, ansiedad y midriasis con ingesta en- tre 500 mg a 6 gramos. Se ha observado que el compromiso neurológico es un hallazgo relativamente temprano, mientras que las anormalidades en el ECG son raras y suelen presentarse después de 24 horas de la inges- ta del ISRS. La sobredosis de fluoxetina puede ocasionar convulsiones entre las 8 y 16 horas postingesta. La sobredosis de fluvoxamina, incluso ingerida en cantidades relativamente pequeñas, puede producir en niños cuadros graves con coma profundo e hipotensión per- sistente. La sobredosis de trazodone produce bloqueo periférico alfa adrenérgico lo que puede resultar en hipotensión y priapismo. Puede ocurrir depresión respiratoria si se acompaña de la ingesta de alcohol u otras sustancias psicoactivas.
3. Efectos Cardiovasculares
Usualmente son mínimos, como taquicardia sinusal y menos frecuentemente arritmias o
hipotensión arterial y ortostatismo (como en el caso del trazodone). El citalopram puede causar prolongación del intervalo QT y con- vulsiones en dosis relativamente menores; estos efectos ocurren en pacientes expuestos agudamente a más de 600 mg de citalopram (o con niveles séricos de más de 40 veces los niveles terapéuticos). La fluoxetina puede causar pequeños cambios en la onda T y el segmento ST.
En caso de cambios importantes en el ECG se debe sospechar la ingesta de otros fármacos o sustancias psicoactivas (por ejemplo, ante complejos QRS prolongados se debe sospe- char sobredosis de antidepresivos tricíclicos). 4. Síndrome serotoninérgico (SS)
Es un cuadro clínico grave, generado por hi- perestímulo de los receptores 5HT-1A de la serotonina, que puede ser mortal. Se puede presentar por sobredosis de ISRS o por la in- gesta de un ISRS con un IMAO, el cual prolon- ga su efecto farmacológico y puede ocurrir días o semanas después de descontinuado el tratamiento.
Los criterios diagnósticos del SS incluyen, además del antecedente toxicológico, al me- nos tres de los siguientes signos y síntomas: • Cambios del estado mental (confusión, agita-
ción y coma).
• Alteración del tono muscular o actividad mus- cular (incoordinación motora, temblores, hi- perreflexia, mioclonias, rigidez).
• Inestabilidad autonómica (fiebre, midriasis, sudoración, taquicardia, HTA o hipotensión arterial, diarrea).
• Exclusión de otras patologías (infecciosas, metabólicas).
• Ausencia de ingesta de neurolépticos antes de la aparición del cuadro, ya que su diag- nóstico diferencial es el síndrome neurolép-
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tico maligno, en el cual sí se presenta leucoci- tosis y aumento de las enzimas musculares. Complicaciones del SS: acidosis láctica, rabdomio- lisis, mioglobinuria, insuficiencia renal y hepática, coagulación intravascular diseminada, síndrome de dificultad respiratoria en el adulto.
En pacientes con síndrome serotoninérgico no existe ningún dato de laboratorio específico y los niveles de serotonina no se correlacionan con la gravedad del cuadro.
Efectos adversos:
La fluoxetina provoca principalmente efectos gastrointestinales (náuseas, diarrea, estreñimien- to, flatulencia, ganancia o pérdida de peso, ano- rexia, aumento del apetito, xerostomia, dispepsia) y en SNC (cefalea, ansiedad, agitación, amnesia, confusion, labilidad emocional, desórdenes del sueño, alteraciones visuales). Otros como fiebre, rash, prurito, vasodilatación, palpitaciones, hiper- tensión, debilidad muscular, tremor, hipoglicemia, hiponatremia, síndrome de secreción inadecuada de ADH, disfunción sexual, faringitis.
La sertralina provoca palpitaciones, taquicardia o bradicardia, angina, síncope, edema, prolongación del QT, somnolencia, ataxia, agitación, manía, hi- pomanía, vértigo, parkinsonismo, acatisia, tarta- mudeo, paranoia, fiebre, hipertermia, hirsutismo, prurito, acné, eritema multiforme, exantema, foto- sensibilidad, alopecia, agranulocitosis, ginecomas- tia, eyaculacion retardada, priapismo, entre otros.
Laboratorio:
Los niveles de antidepresivos en sangre son diag- nósticados, pero no siempre tienen una buena correlación con la gravedad de la intoxicación; además su adquisición es de difícil acceso.
Tratamiento:
Se recomienda seguir el manejo propuesto en el capítulo Manejo del paciente intoxicado en el ser- vicio de urgencias.
Las consideraciones especiales que se deben te- ner en cuenta en este tipo de intoxicación son: 1. Observación durante 24 horas.
2. Manejo de soporte; no existen antídotos frente a estos fármacos; administrar oxíge- no suplementario, tratamiento sintomático y de las complicaciones (como convulsiones, hipotensión). Administrar dextrosa y tiamina en pacientes que presentan alteración en el estado mental.
3. Descontaminación: lavado gástrico con la ad- ministración de carbón activado (1 g/k) en las primeras 6 horas postingesta, aunque algu- nos autores dicen que en fármacos como la fluvoxamina podría ser ineficaz incluso en las primeras 24 horas.
4. El tratamiento del síndrome serotoninérgico incluye la estabilización, hidratación, mane- jo de la fiebre (con medios físicos de enfria- miento), disminución de la rigidez muscular con benzodiacepinas, bloqueo neuromuscu- lar en los casos severos y manejo de las com- plicaciones.
5. Existen reportes de manejo del SS con cipro- heptadina, metisérgida, betabloqueantes, ni- tritos y clorpromacin, pero su utilidad no es del todo clara:
• Clorpromacina: 12, 5 mg por vía intramuscular o intravenosa y repetir si es necesario, no su- perando el máximo de 1 mg/kg.
• Ciproheptadina: 4 mg vía oral cada hora por tres dosis.
• Metisergide: 2 mg vía oral por cada 6 horas por 3 dosis.
6. El síndrome se resuelve en las primeras 24 horas, aunque el delirio puede persistir algún tiempo más. Aún en los casos más severos la actividad serotoninérgica excesiva se resuel- ve en 24 ó 48 horas, aunque las complicacio- nes como la hipertermia, rabdomiolisis y CID pueden prolongar el cuadro clínico.
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INHIBIDORES SELECTIVOSDELA RECAPTACIÓNDE SEROTONINA
7. Monitoreo electrocardiográfico (especialmen- te en intoxicaciones graves por fluvoxamina, al menos durante 48 horas o para identificar los efectos de otros medicamentos o sustan- cias psicoactivas).
8. Realizar laboratorios: hemograma, bioquí- mica sanguínea, incluyendo enzimas he- páticas y musculares, electrolitos séricos, glicemia, gases arteriales, pulsioximetría y prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.
9. Los métodos de depuración extracorpórea (hemoperfusión, hemodiálisis, diálisis perito- neal) son ineficaces, incluidos las dosis repe- tidas de carbón activado.
Lecturas recomendadas:
1. Goldfrank, R., Lewis. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies. New York, USA: McGraw-Hill Medical Publishing Division. 8th. Edition, 2006
2. Klaassen, D., Curtis. PhD. Toxicology: The ba- sic science of poisons. Cassarett and Doull’s.
New York, USA: McGraw-Hill Medical Publis- hing Division. Sixth Edition, 2001.
3. Leikin, Jerrold Blair. Poisoning & Toxicology. Handbook. Hudson, Ohio. USA: Lexi-comp, Inc. 2002.
4. Olson, Kent R. Poisoning & Drug Overdose. New York, USA. McGraw-Hill - Lange Medical Books . 5a Edition. USA, 2007.
5. Otero, M. J. et ál. Servicio de Farmacia-Hospi- tal Universitario de Salamanca, Farmacociné- tica Clínica de los Inhibidores Selectivos de La Recaptación de Serotonina. Farm. Hosp 1996; 20 (2): 73-85.
6. Ayestaran Altuna, Ana, Hospital Comarcal Sant Celon, et ál. “Ficha farmacológica: Anti- depresivos“. Revista Mult Gerontol 2005; 15 (4): 255-258.
7. Murray, Lindsay, Senior Lecturer in Emergen- cy Medicine, et al. Síndrome Serotoninérgico. Australia: IPCS – INTOX Databank, 1999. 8. Rosenbaum, Jerrold, M.D., et ál. Cap 13: Fuoxe-