En otra estrategia, Jørgensen y col.12 combinaron un ácido de Lewis quiral (activación del electrófilo) y un alcaloide cinchona como organocatalizador (activación del pronucleófilo), para la reacción entre el nitrocompuesto terciario con el α‐iminoéster representado en el Esquema 2.7. Los excesos enantio‐ y diastereoméricos del producto deseado fueron excelentes. Esquema 2.7. Reacción de aza‐Henry empleando nitrocompuestos terciarios. El inconveniente de estas estrategias tan brillantemente diseñadas radicaba en la generalidad de los sustratos de partida empleados. En prácticamente todos los casos, las reacciones de aza‐Henry asimétricas se llevaron a cabo con aldiminas aromáticas activadas, lo que limitaba la utilidad y practicidad del método. Esta limitación se debía a la dificultad para sintetizar iminas activadas susceptibles de enolizaciones.
Un último trabajo de Anderson y col.,13 simultáneo al desarrollo de nuestra metodología, describía la reacción de nitro‐Mannich de dos aldiminas alifáticas y tres cetiminas. En éste, un catalizador quiral de cobre muy semejante al utilizado por Jørgensen, permitía el acoplamiento enantioselectivo entre distintas p‐
metoxibenciliminas con trimetilsililnitropropanoato (Esquema 2.8). Los resultados obtenidos con aldiminas aromáticas fueron buenos, tanto en términos de rendimiento
12 K. R. Knudsen, K. A. Jørgensen, Org. Biomol. Chem. 2005, 3, 1362
como en términos de estereoselectividad. Sin embargo, no ocurrió lo mismo con las iminas alifáticas y con las cetiminas (en este último caso, los rendimientos fueron menores del 5%). Esquema 2.8. Empleo de iminas alifáticas en la reacción de aza‐Henry. El trabajo recogido en esta Memoria y que se comentará en el apartado 2.2 se sitúa cronológicamente aquí, y consiste en la obtención de β‐nitroaminas enantioméricamente puras mediante reacciones diastereoselectivas en donde el sulfinilo actúa como inductor quiral. En este contexto, el único ejemplo encontrado en la bibliografía de reacciones de aza‐Henry diastereoselectivas se refiere a una imina alifática quirales no activada que proporciona la 3‐nitropirrolina correspondiente en una única etapa sintética (Esquema 2.9).14
Esquema 2.9. Síntesis de 3‐nitropirrolinas mediante una reacción de aza‐Henry
diastereoselectiva.
Varias publicaciones han aparecido desde el año 2005 hasta este momento en los que empleando diferentes estrategias, catálisis metálica15 u organocatálisis,16 se mejoran o complementan los métodos existentes. A continuación, sólo se comentarán aquellas publicaciones que han supuesto un avance significativo en el desarrollo de métodos para la reacción de aza‐Henry asimétrica, ya sea en términos estratégicos, generalidad del proceso o estereoselectividades.
Poco después de la publicación de nuestras investigaciones, aparecieron dos trabajos casi idénticos entre sí donde se empleaba una sal de amonio cuaternaria (derivada de los alcaloides cinchona) como catalizador en un proceso de transferencia de fase (Esquema 2.10).17,18 Lo más interesante de los trabajos, además de la estrategia 15 a) Palomo, C.; Oiarbide, M.; Halder, R.; Laso, A.; Lopez, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 117. b) Trost, B. M.; Lupton, D. W. Org. Lett. 2007, 9, 2023. c) Zhou, H.; Peng, D.; Qin, B.; Hou, Z.; Liu, X.; Feng, X. J. Org. Chem. 2007, 72, 10302. 16 Para ver métodos organocatalíticos: a) Bernardi, L.; Fini, F.; Herrera, R. P.; Ricci, A.; Sgarzani, V.
Tetrahedron, 2005, 62, 375. b) Xu, X.; Furukawa, T.; Okino, T.; Miyabe, H.; Takemoto, Y. Chem. Eur. J. 2006, 12, 466. c) Bode, C. M.; Ting, A.; Schaus, S. E. Tetrahedron, 2006, 62, 11499. d) Chang, Y.; Yang, J.; Dang, J.; Xue, Y. Synlett, 2007, 14, 2283. e) Rueping, M.; Antonchick, A. P. Org. Lett. 2008, 10, 1731. f) Wang, C.; Zhou, Z.; Tang, C. Org. Lett. 2008, 10, 1707. g) Wang, .; Dong, X.; Zhang, Z.; Xue, Z.; Teng, H. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 8606. h) Uraguchi, D.; Koshimoto, K.; Ooi, T. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 10878. i) Rampalakos, C.; Wulff, W. D. Adv. Synth. Catal. 2008, 350, 1785. j) Shen, B.; Johnston, J. N. Org. Lett. 2008, 10, 4397. k) Han, B.; Liu, Q.; Li, R.; Tian, X.; Xiong, X.; Deng, J.; Chen, Y. Chem. Eur. J. 2008, 14, 8094. 17 Fini, F.; Sgarzani, V.; Pettersen, D.; Herrera, R. P.; Bernardi, L.; Ricci, A. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 7975.
en sí y de las enantioselectividades alcanzadas, fue la utilización de α‐amidosulfonas como sustratos de partida. En las condiciones de reacción, la imina era generada in situ a partir de la correspondiente α‐alquil‐ o α‐aril‐α‐amidosulfona, permitiendo obtener β‐ nitroaminas de naturaleza alquílica o arílica con rendimientos y excesos enantioméricos excelentes.
Esquema 2.10. Empleo de α‐amidosulfonas y una sal de amonio cuaternaria como agente de
transferencia de fase en la reacción de aza‐Henry.
Ocho años después de su primera publicación sobre el tema, Shibasaki y col.19 describen la síntesis de β‐nitroaminas empleando un complejo sistema catalítico Cu/Sm/ligando tipo base de Schiff (XVII) (Esquema 2.11).
18 a) Palomo, C.; Oiarbide, M.; Laso, A.; López, R. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 17622. b) Gomez‐
Bengoa, E.; Linden, A.; López, R.; Múgica‐Mendiola, I.; Oiarbide, M.; Palomo, C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 7955.
Ar N Boc R'CH2NO2 XVII (2,5-10 mol%) THF, -40 ºC Ar NH R' NO2 Boc + R' = Me, Et Rdto. = 62-99% r.d. > 20:1 e.e. = 83-98% O N Cu N O Sm O O O-p-tBuC6H4 XVII Esquema 2.11. Preparación de los aductos syn mediante el empleo del catalizador XVI.
La particularidad del trabajo radica en la obtención de los productos con selectividad syn (referida a los grupos amino y nitro), opuesta a la alcanzada en el resto de trabajos descritos hasta ahora (anti). A pesar de que el método estaba limitado al empleo de iminas aromáticas, los rendimientos, las syn‐selectividades y las enantioselectividades fueron excelentes.
El último trabajo que ha supuesto un avance considerable en el desarrollo de procesos estereoselectivos para la reacción de aza‐Henry fue presentado por Feng y col.20 Los autores fueron capaces de catalizar la adición de nitrometano sobre N‐ sulfonilcetiminas de forma enantioselectiva al emplear un complejo quiral formado por Cu y un ligando quiral N,N’‐dióxido (Esquema 2.12). Si bien los productos se obtuvieron con enantioselectividades buenas, los rendimientos en algunos casos podrían ser mejorables.
Esquema 2.12. Empleo de N‐sulfonilcetiminas en la reacción de adición de nitrometano